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最近一段时间以来，在我国肝病学界有学者提出慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治疗“准临床治愈”和“安全停药”的新概念和新标准，那就是接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的慢性乙肝患者，其乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）和乙肝病毒核糖核酸（HBV RNA）转阴后，尽管乙肝表面抗原（HBsAg）仍然阳性，但已达到“准临床治愈”，可以“安全停药”了。 我作为一名临床医生，凭多年的临床实践经验，我认为这个“准临床治愈”和“安全停药”的新概念和新标准尚缺乏循证医学证据，目前还不能在临床上推广应用。但是，最近越来越多的慢性乙肝患者拿着报纸来看我的门诊，要求检查HBV RNA，要求停用现在仍然维持治疗中的NA。有的患者甚至质疑为什么不帮他们检查HBV RNA，怀疑仍在维持的抗病毒治疗是“过度治疗”。这种现象就不能不引起临床的高度重视了。 肝病医生乃至很多患者都知道，NA抗病毒治疗随意停药风险很大，肝脏病变较重或肝硬化患者停药复发可导致肝功能失代偿和肝衰竭，甚至危及患者生命，这是每一位临床医生都耳闻目睹、亲身经历过的。因此，如果任由这种目前尚不成熟的“准临床治愈”和“安全停药”的说法盛行，不予以澄清，恐将对患者造成极大危害。 为此，最近我专门收集并学习了有关“准临床治愈”和“安全停药”的文献，有一些粗浅的认识和体会，也有一些不同的看法，很不成熟，不一定正确。借此机会向肝病学界同道共同讨论，希望得到大家的批评和指正。 HBV RNA阴性停药照样会复发 涉及“安全停药”的研究仅仅检测了33例NA治疗后停药患者的HBV RNA，结果血清HBV RNA低于检测下限者仅12例，其中有3例在停药6个月时出现病毒学复发，复发率高达25%。 众所周知，NA治疗患者随着停药时间的延长，复发的患者逐渐增多，复发率随之升高。NA治疗后停药至少需要密切观察1年，那停药后1年的复发率少说也得50%以上。我曾经说过，“研究到位了，结论自然产生”。结论不应该产生在研究还没完成之前。这么少的病例数，本不应急于下结论，因为结论可能不一定准确。但如果要说这样的结果可能提示的初步印象，也只能是NA治疗后患者即使HBV RNA阴性，停药后也会复发，按这样的标准仍然不可能是“安全停药”。 研究结论被引申夸大了 在33例检测HBV RNA的患者中，有21例停药时HBV RNA阳性，停药后6个月时这些患者均出现了病毒学复发，复发率为100%。初步结论应该是：NA治疗的患者，如果HBV RNA阳性，停药后复发率高，应当继续维持抗病毒治疗。但是HBV RNA阳性患者停药后会复发，并不意味HBV RNA阴性患者停药后不复发，更不能引申出HBV RNA阴性是安全停药的标准。同理，停药不复发也并不等于临床治愈。 科学研究应当实事求是，一是一二是二，引申和推理是科学研究之大忌。关于检测血清HBV RNA的临床应用价值，仍然有待进一步深入研究，需要开展设计严谨和有足够病例数的临床试验，才能得出客观准确的结论。 “准临床治愈”是凭空想像的 作者提出：“持续HBV RNA阴性表示cccDNA消除或转录沉默，定义为‘准临床治愈’，其与功能性治愈中要求HBsAg消失不同，血清HBsAg可低水平阳性”。作者在另一篇论文中提出：HBsAg低水平是指<1500 iu/ml。但缺乏令人信服的关于“持续hbv=""><1500> 在临床上，HBsAg<1500> 其实从“准临床治愈”的内容来看，也说不上“新”来。关于HBsAg仍然阳性、抗病毒治疗停药后维持持续病毒学应答，以及停药不复发的这种状态，指南早就有明确的定义。这次更新的2017年版欧洲肝病学会慢性乙肝指南再次明确这种状态就是指达到了“有价值的治疗终点”（a valuable endpoint），属于“部分免疫控制状态”（a partial immune control）。 以血清HBsAg 和HBV RNA为指标的慢性乙肝优化治疗路径示意图，即所谓“准临床治愈”路径图反而可能导致过度治疗 该路径图不符合我国2015年版慢性乙肝防治指南。其核心有2点：一是建议所有NA治疗患者都查HBV RNA；二是对所有达到所谓“准临床治愈”的患者建议联合或序贯使用聚乙二醇干扰素治疗。理由据称是可以防止“过度治疗”，节省多少多少经费。 但我看结果恰恰相反。且不说HBV RNA的临床意义及应用价值尚未被确定，就连检测HBV RNA的试剂盒也未获得有关部门批准，更没有合法的商品化试剂盒供应。在这种情况下就推荐临床检测这个项目，不是在节省经费，而是涉嫌“过度检查”。 按“准临床治愈”的标准，达到该标准应该是可以安全停药了，但该路径图却推荐还要增加一项治疗，而且增加的还是费用更高、不良反应更大、此时还不具备指南推荐治疗指征的药物，我认为这才是真的会导致“过度治疗”。 各家指南都提出，HBeAg阴性接受NA治疗的慢性乙肝患者的停药标准就是HBsAg消失或血清学转换，也就是说HBsAg仍然阳性就必须维持治疗。既然是必要的治疗，怎么能说成是“过度治疗”呢？达不到这个标准就停药，可能导致复发，甚至更严重的后果。从经济上来说，停药复发再治疗的医疗成本更大，更可能导致过度治疗。 （来源：《国际肝病》编辑部） |
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