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说点儿心里话 小编第一次得知要写这个论题—分子力学的时候已经吓尿，瞬间感觉身体被掏空了，要讲清楚分子力学的来龙去脉实在太难！而且作为科普文章要通俗易懂，老少皆宜，这还不算最难的！因为小编觉得一上来就开始讲局部电荷、势能方程等等没啥意思，牛顿力学大家都懂，分子力学就是把牛顿力学应用到分子体系而已。这些讲得再好也只是让大家看到了一座高楼大厦，并没有揭开这座大厦下面的坚实的地基。因此我觉得首先要解决的问题是：为什么可以用经典的牛顿力学来计算或模拟分子这种微观体系的行为？我们知道，在微观体系下微粒的运动并不服从牛顿力学原理，而是要用量子力学来描述。所以要看到大厦下面的地基就要讲讲量子力学。所以读者们知道小编吓尿的原因了吧？试问谁敢说：我懂量子力学？但是小编依然不畏艰险，想尝试看看，为大家揭开分子力学的神秘面纱。 分子力学的适用范围 说到量子力学我就想起大学时期的第一堂化学课，是关于现代价键理论。当时老师直接扔出下列方程式：  对，就是薛定谔方程！老师说，不要问为什么！这是空降方程！没有办法用更基本的方程去推导！于是，所有人都跪了！ 请问这是什么东西？其实直到现在小编也不理解，我相信当时老师必然也是不懂的。因此谈到量子力学的时候我们尽量避免此类方程出现在小编的文章中，力图用像小编这种平均智商的人的方式理解量子力学。所以说到量子力学，我们从哪里开始呢？我们就先物质波开始说起吧。 说到德布罗意，说到这里大家都知道了，就是物质波理论的创立者，物质波也叫德布罗意波。这家伙在当时可是一个真真正正的高帅富！在父亲和哥哥去世后，德布罗意承袭了法国公爵兼德国亲王爵位，放在现在就是比王思聪还王思聪的人物。在二十世纪初的巴黎，年轻的德布罗意的兴趣突然从中世纪史转移到了物理学上，特别是当下时髦的量子理论。 当时认为物质可以分为两种类型：实物和场。实物比如质子、电子等等，场比如电场、磁场、引力场等，认为光是传播着的电磁场。但是已经有很多实验出现了难以解释的矛盾。为了解决这些矛盾，普朗克提出了量子假说和光具有粒子性的新奇观点，爱因斯坦也用量子假说来解释了光电效应。博士论文中德布罗意做出了大胆假设：任何一个运动着的物体，小到质子、电子，达到行星、太阳，都是波，都具有波动性，而不是仅仅光具有波粒二象性。德布罗意还提出了物质波波长和物质动量、能量的关系：  同时，他还提出了电子应该具有波动性的预言：从很小的孔穿过的电子束能够呈现衍射现象！随后在戴维孙-革末试验中真的验证了电子的衍射现象！根据德布罗意波长公式，因为普朗克常数（h）太小，大约等于（6.62606896×10-34 J·s），由于宏观物体的尺寸远大于德布罗意波波长，因此其波动性无法被观察出来。当然，在某些条件下，比如超低温状态下，原子气体的波色-爱因斯坦凝聚、超流体、超导体等也会有宏观的量子效应。但是在微观世界，比如原子周围的电子就有明显的量子效应，这时候无法用经典的牛顿力学来描述其行为。而在化学研究中，原子之间成键就是电子云的交叠，因此现代的价键理论是建立在量子力学的基础上的。 当时在瑞士苏黎世，大物理学家们总是两周开一个学术研讨会，讨论一下物理学最新进展，经常邀请一些大牛做些报告。德布罗意提出他的物质波理论后，德拜邀请薛定谔做了一个关于德布罗意博士论文的一个报告。传说在探讨会上，薛定谔将波粒二象性讲得淋漓尽致，观众们也听着津津有味。 德拜在会上指出，既然粒子具有波动性，是不是有一种能描述这种量子波动性的波动方程？薛定谔因此受到鼓舞，开始着手建立一个波动方程，这就有了文章开头将的著名的薛定谔方程！关于薛定谔方程大家可以找到非常多的相关资料，小编就不多讲了（其实是小编也整不太明白。） 大体来讲，薛定谔方程本身是个偏微分方程，其解就是一个函数，这就是波函数。通常，直接求解薛定谔方程可以解决比如氢原子和内部电子波函数等简单问题，如果是一个多原子的复杂体系，那就是现在的计算能力无法企及的！当然对于多原子体系还可以通过BO(波恩-奥本海默近似)来简化一些计算，以此可以作为一些半经验量化、ab initio计算的基础。就算基于这些方法也只能计算原子数量小于1000的体系。所以，量子力学虽然是精确描述微观体系的方法理论，但是在蛋白-药物体系却受到很大的限制！基于此才需要寻求通过经典牛顿力学的近似算法。 那现在我们来考虑一下原子乃至分子级别是否会有量子效应，还是像宏观物体一般用牛顿力学就可以描述？其实，原子是可以出现量子效应的！现在实验上已经可以通过俘获单个原子并冷却到十分接近绝对零度（~100nK）来使原子获得量子效应，并且加拿大D-Wave公司宣称通过此方法造出了量子计算机！ 如果正常的室温下的原子也有量子效应，就无法用牛顿力学来模拟原子或分子的行为。那么什么条件下可以忽略量子效应呢？其实，在越低的温度和越高的频率下，物体更易产生量子效应，因此当下面不等式成立的时候就可以用牛顿力学来描述体系：  即当热力学能远远大于物质波能量的时候，可以忽略量子效应。反过来，量子计算机的原理就通过降低温度减小热力学能来迫使原子出现量子效应。根据该不等式，我们可以计算在接近自然室温条件下当物质波的频率多少时可以忽略量子效应：  因此当频率约为6次/ps 的时候，任何波或物理震动都会有量子效应，无法用牛顿力学描述。  反过来当任何的运动发生周期在10-13之下都是无法用量子力学描述的。 现在我们回过头来考虑一下蛋白和有机药物分子内部涉及哪些程度的运动。首先我们来考虑共价键的震动，由于粒子的热运动使得共价键两端的原子都有互相远离的趋势，但共价键的存在会将其往回拉，因此形成一定频率的震动并且震动频率和键能成正比。通过计算可以获得H-O之间共价键的震动频率大约为90次/ps，换句话说每次的运动周期在10-14s，因此毫无疑问，共价键的震动将呈现量子特性，无法用牛顿力学描述。 那么有没有某些围绕原子的震动或摆动是脱离量子效应，能够用牛顿力学描述的呢？其实蛋白质内部有多种类型的运动，小到原子的运动、共价键的震动，大到共价键的转动、蛋白边链甚至整个loop的运动，时间尺度可以从10-15S到10-1S之间，因此有些是量子范畴，有些则是可以用牛顿力学来描述。现在已经证明，蛋白质内部的某些刚体运动，比如蛋白的螺旋折叠、蛋白二级结构的形成、药物分子-蛋白结合过程等等，时间尺度从1ns到1S不等，远远超过了量子力学和经典力学的边界，所以被可以认为用经典力学来描述就足够！ 因此，只要我们不研究原子的周期震动、共价键震动乃至电子运动，而研究蛋白、蛋白侧链、蛋白折叠、蛋白-小分子相互作用等重要过程，其实都属于经典牛顿力学范畴，这就是隐藏的分子力学基础。  上图描述了不同的模拟和实验方法研究的空间和时间尺度； 分子力学基本方法 既然在原子和分子这个微观尺度下可以用经典力学方法模拟某些运动，那我们就要建立一些数学方法和模型来模拟分子体系的行为。在分子体系内部，化学键都有“自然”的键长值和键角值。分子要调整它的几何形状（构象），以使其键长值和键角值尽可能接近自然值，同时也使非键作用（van der Waals力）处于最小的状态，给出原子核位置的最佳排布。  因此我们需要一个物理量来衡量体系内的原子分布是不是符合“自然状态”，这个物理量就是所谓的势能（Potential Energy）。 哦！势能—大家喜闻乐见的一个物理量！我们可以类比一下其他的势能，比如重力势能和弹性势能。重力势能和弹性势能都能用于描述在重力场中或者某个弹性系数的弹簧中，因为物体位移所携带的转化为其它能量的潜力，比如重力势能和弹性势能都可以转化成动能。因此这也暗示了，势能越高体系往往越不稳定，因为携带了更多可以转化的潜力。  弹性势能表达式，l0代表弹簧平衡状态的长度。 我们定义的势能就是分子体系中各种能量的总和，虽然相比于弹性势能和重力势能，分子体系的势能的组分更复杂些，我们可以把它分成两大类：共价键势能和非共价相互作用能。 共价键势能，包括化学键的伸缩、弯折和扭转。 非键相互作用能，包括范德华力、空间排斥、静电吸引和排斥相互作用。    那在分子力学中如何来描述比如键的伸缩能，角度的伸缩能等等呢？请看下面的势能函数： 看了是不是很熟悉？没错，就是弹性是能的计算模型！所以说分子力学就是用经典牛顿力学的方法运用到分子体系！至于比如静电势能就可以用点电荷或偶极矩发来进行计算： 范德华相互作用一般就用Lennard-Jones势函数来计算： 从以上的势能计算公式中看到，在分子力学中，势能只和原子间的相对坐标及原子带有的局部电荷相关。而大家经常提起的力场其实是规定了不同原子类型所带的局部电荷和势能计算的一套方法！通过对势能函数的计算和优化，可以获得分子体系内各个原子之间处在什么样的相对坐标分布的情况下势能最低，这就是所谓的分子的低能构象或优势构象。 虽然目前大部分主流的药物设计软件都含有一定的量化计算模块，但是因为量化计算的计算量极大，在进行多原子体系计算的时候显然不太现实，因此常用的药物设计分子模拟方法还是建立在经典力学范畴的分子力学上。分子力学中能处理的最小例子是原子，而如果要研究电子或更微观的体系，或者某些时间尺度在10-13S之下的运动则要用到量子力学方法。而实际上，在药物设计过程中基本不需要精确计算电子密度分布、化学键震动等小于原子的微观量计算。 因此，基于经典力学的基础方法，可以来进行分子构象检索、分子动力学模拟、分子对接、相互作用模拟等等一些上层的应用。可以说分子力学是计算机辅助药物设计中最常用的方法！这也是为什么小编要向大家介绍分子力学基础理论的原因。我们理解了分子模拟最底层的理论基石，才能更融会贯通地掌握和应用上层的模拟算法及工具。此文就当小编抛砖引玉，期待各路大侠给小编留言，讨论切磋~ 更多资讯，请关注我们的公众号！ |
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来自： Zachary920 > 《待分类》
