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▎药明康德/报道 “盖茨先生，我不干了。” 比尔·盖茨看着眼前的这名科学家，陷入了短暂的沉默。“那你将来有什么打算呢？”比尔·盖茨问道。 “我要自己开一家研究所。”对方回答。 这名当着比尔·盖茨的面辞职的科学家叫做李·胡德（Lee Hood），他的一生堪称传奇：他曾与诺贝尔奖失之交臂，却在另一个领域充当了开拓者的角色。他发明的全世界首台全自动DNA测序仪的原型，被认为“加速了整个生物技术领域的发展”。 挑战免疫学难题 年轻的胡德毕业于知名的加州理工学院（Caltech）。大学时光让他找到了自己的兴趣——年轻气盛的他想要研究人类健康，挑战最严峻的生物学难题。这让他迈入了免疫学领域。 上世纪60年代，人们对免疫学还一知半解，其中抗体是最为神秘的一环。人体如何产生数以亿计，结构迥异的抗体？没有人知道确切答案。围绕这一问题，学界有多个模型。一个模型认为，抗体会以抗原为模板折叠，从而调整自己的形状；另一个模型则认为，人体内有几套不同的基因，抗体由它们组合产生而来。 正当胡德踌躇满志时，他遇上了一生中对他影响最大的人——威廉·德雷尔（William Dreyer）。这名支持第二个模型的科学家在1963年加入了加州理工学院，胡德是他的第一名研究生。德雷尔给胡德的一个课题，就是研究抗体的产生。 胡德接下了这个挑战，这需要莫大的勇气。德雷尔的观点认为，多个基因的重排产生了不同的抗体，这与诺贝尔奖得主乔治·彼德尔（George Beadle）的观点背道而驰。这名谦逊、彬彬有礼的学术大师提出的最著名理论就是“一基因一酶”，这在当时几乎是生物学的教条。想要挑战教条，需要莫大的勇气。 德雷尔认为他自己是对的。在小鼠内的实验暗示，至少两条基因参与了一条多肽链的合成。胡德的加入使这个项目又向前做出了推进，但学界对他们的结果依旧不是很感冒。当时，基因测序工具尚未诞生，德雷尔与胡德无法直接证明抗体的序列受到了多条基因的控制。直到胡德博士毕业，他们的理论都没有成为主流。 擦肩而过的诺贝尔奖 在NIH接受了几年训练后，胡德收到了麻省理工学院（MIT）、斯坦福大学（Stanford University）、加州理工学院、以及哈佛大学（Harvard University）抛出的橄榄枝，他最终选择了自己的母校。在做出这个选择时，理性胜过了感性。胡德清楚地知道他想要从事什么样的研究。他需要两类人的帮助，科学家，以及工程师。加州理工学院能为他提供一切。 在熟悉的校园，胡德研究起了熟悉的课题——免疫系统如何运作？在这一领域，胡德花上了将近20年的时光，做出了学界公认的重要发现。 “胡德毫无疑问，是当时全球最出色的分子免疫学家。”胡德的学生，现任默沙东（MSD）研究实验室总裁的罗杰·珀尔马特（Roger Perlmutter）博士说道。“在上世纪70到80年代，胡德绝对是免疫学领域的领袖。”他的另一名学生，现任斯坦福大学微生物学与免疫学系主任的马克·戴维斯（Mark Davis）教授表示赞同。 ▲胡德在1987年与另两名科学家共享了拉斯克基础医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会） 1987年，有“美国诺贝尔”之称的拉斯克基础医学研究奖将当年的奖项颁发给了胡德，菲利普·莱德（Philip Leder），与利根川进，表彰这三驾马车在“抗体多样性的遗传基础”领域做出的卓越贡献。评审委员会认为，胡德“利用了分子生物学的手段，表明有限的遗传信息，如何产生了无穷多的抗体。他揭露了免疫系统如何优雅地重排已经存在的DNA序列，合成新的基因，生成新的抗体。” 那一年，胡德只有48岁，正是意气风发。在历史上，许多拉斯克奖得主最终都获得了诺贝尔奖。种种迹象表明，当年的诺贝尔奖，也将颁发给同样的发现。胡德在内，几乎所有人都相信，这三名科学家将在当年10月再次共享诺贝尔奖。 1987年10月的一个早晨，胡德没有等来他期盼已久的那通电话。诺贝尔委员会将当年的生理学或医学奖颁发给了利根川进一个人。 胡德与莱德礼貌地向利根川进表示恭喜，认为他的荣誉实至名归。但谁都能看出两人的失落。一些研究者认为，时代造就了利根川进。在重组DNA技术刚出炉的那几年，由于害怕技术催生出“弗兰肯斯坦的怪物”，它在美国遭到了封禁。但这并没有影响到利根川进。在禁令出炉前，他搬到了瑞士继续从事研究。 20世纪的“印刷术” 胡德在1987年遭遇了人生的最大失意。但他在前一年的一项发明，却为他赢得了“基因组时代的开拓者”这一荣誉。 故事回到1980年代。在当时的生物学家眼里，未来属于生命的两大基本分子——DNA和蛋白质。因此，四类仪器会在未来起到关键作用。它们分别是DNA合成仪，DNA测序仪，蛋白质合成仪，以及蛋白质测序仪。在这四类仪器的诞生之路上，胡德都扮演了重要的角色。 其中对后世影响最大的，莫过于全自动DNA测序仪。当时，DNA测序技术虽已问世，但却极度依赖于人工操作，而且程序复杂。他们需要用上许多有毒的化合物，还需要给DNA加上放射性标签。通过不同大小的DNA片段在电泳胶中的分布，判断具体的碱基种类。这耗时长久，枯燥乏味，而且容易出错。 为了了解免疫系统运作的原理，胡德的实验室对DNA测序技术有着更高的要求，当时低效的技术也让他苦不堪言。为此，胡德招募了一名极有天赋的研究人员劳埃德·史密斯（Lloyd Smith）。这名斯坦福大学毕业的物理化学博士对科学有着极广的涉猎。胡德让他来主导这个项目。 为了让DNA测序的工作自动进行，科学家们需要教会机器如何阅读DNA信号。他们想到了荧光。一番周折后，研究人员将荧光安到了DNA分子上，并且确保它们的性质没有发生变化。随后，他们不断优化这台机器，直到它能稳定工作，解读生命天书的奥秘。 ▲由于在生物学领域的卓越贡献，胡德在2013年荣获美国国家科学奖章，这是美国政府为科学家授予的最高荣誉（图片来源：系统生物学研究所） 这项研究发表在了1986年的《自然》杂志上。像这样纯介绍科学设备的论文，在《自然》杂志的历史上非常罕见。借鉴了这款设备中的荧光技术，Applied Biosystem公司开发出了具有商业应用价值的全自动DNA测序仪，它也是人类基因组计划所采用的仪器。 “造出DNA测序仪的时候，我知道它会很重要，但我没想到它会如此有历史意义。”胡德回忆说。 有些人甚至将它比作是生物学领域的“印刷术”，是“20世纪最重要的生物学进展之一”。正如印刷术可以大规模生产书籍，传播新思想，胡德的发明为崭新的基因组时代带来了海量信息，让人们得以用全新的方式研究生物学。 比尔·盖茨的青睐 1991年，胡德受邀前往位于西雅图的华盛顿大学做学术交流。由于他涉猎的领域极为广泛，学校特地给他安排了三场演讲，让他得以讲述多年来的科研发现。后人回忆，这几场演讲的内容极为精彩。胡德不仅用中学生都能听懂的语言讲清楚了他的研究，还展望了生物学壮阔的未来。 居住在西雅图的比尔·盖茨参加了胡德的所有演讲，每场演讲都坐在前排。胡德知道，这非同寻常。 ▲比尔·盖茨将胡德吸引到了华盛顿大学，这在当时是一条大新闻（图片来源：gatesnotes.com） |
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