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病例信息 患者王某，女性，43岁，已婚，汉族，农民，辛集市人，主因言行异常、情绪异常、易激惹半月于2016-04-05 16:04入院。 患者缘于半月前与儿子生气（儿子不学习，去网吧）后家属发现其反应迟钝，跟患者说话半天无反应，认为其出现听力下降，大声说话患者仍反应迟钝，不能正常交流，并出现言语紊乱，答非所问，语无伦次，说话别人无法理解，脾气大，易激惹，尤其是别人不理解自己的话是情绪激动，骂人，说脏话，有时有冲动行为，打自己的爱人，患者无肢体活动障碍，无恶心呕吐，无发热，当地查头颅MRI示双侧颞叶及左侧顶叶异常信号，后就诊省内某家医院住院治疗（具体不详），因患者无法配合治疗，在病房内反复大喊大叫，冲动，不停大声的自言自语，自动出院。回家后出现不认识家人，穿衣服分不清楚正反，夜间睡眠差，有时整晚折腾，不让家人睡觉，反复在屋中走动，要求出去散步，因在夜间家人不答应就大发脾气，遂强制带到来我科门诊就诊，考虑脑器质性精神障碍，因科室无单人病房拒绝住院，给予奥氮平2.50mg 口服晚一次，精神症状无改善，反复说无意义的词汇，不让家人靠近自己，不进食，故来我科住院治疗。 发病以来，患者神志清楚，精神差，睡眠差，饮食差，二便正常，体重正常。 既往史： 剖宫产术20年； “高血压”病史10年，最高160/110mmHg, 平时口服“酒石酸美托洛尔 25mg 日二次”； “糖尿病”病史4年，口服“黄连降糖舒，二甲双胍缓释片”。 双耳听力下降病史3年。 目前所有药物因精神异常拒绝服药。 无输血史，无中毒史。 无药物、食物过敏史。 个人史：生于原籍，久居本地，未到过疫区及牧区。无疫区居住史，无疫水、疫源接触史，无吸烟史，无饮酒史，无放射物、毒物接触史。否认性病冶游史。 婚姻史：适龄结婚，育1子0女，儿子健康情况：良好，配偶健康情况：良好。 月经生育史：月经史不详，爱人诉其平素经期规律，目前未绝经。孕1产1，足月产1次，流产0次。 家族史：家族中无相关疾病记载，否认家族中有传染病及遗传病史。 查体：T：36.3℃；P：74次/分；R：18次/分；Bp：136/78mmHg，身材相对矮小，152cm，37.5kg，神志清楚，情绪紧张，一旦有人靠近自己就大喊大叫，紧张，害怕，查体不合作。部分感觉性、运动性失语，言语紊乱，表达困难，答非所问。额纹基本对称，双侧鼻唇沟等深，四肢可自主活动。余查体均不配合。 血细胞分析：白细胞计数5.3*×10^9/L，中性粒细胞百分数0.514，淋巴细胞百分数0.430，红细胞计数4.22*×10^12/L，血红蛋白118g/L，红细胞分布宽度16.1%，血小板计数370*×10^9/L； 尿常规:潜血1+(Ca25)Ery/uL，蛋白质2+(1.0)g/L，葡萄糖1+(5.6)mmol/L； 便常规：隐血(免疫法)+，余结果未见异常； 血沉：31mm/h； 血乳酸：3.5mmol/l（未运动）； 凝血七项:未见明显异常； 甲功五项：总T3 0.74ng/ml，余未见异常； 电解质+肝肾功能+心肌酶+脑卒中筛查：血糖11.02mmol/L，甘油三酯1.71mmol/L，总胆固醇6.34mmol/L，低密度脂蛋白4.80mmol/L，脂蛋白A339.6mg/L，AST/ALT1.36，乳酸脱氢酶394.0U/L，羟丁酸脱氢酶298.0U/L，肌酸激酶344.0U/L，肌酸激酶同工酶31.0IU/L，超敏C反应蛋白4.87mg/L，同型半胱氨酸15.22umol/L； 贫血三项+肿瘤五项：未见明显异常； 经胸超声心动图提示：主动脉瓣轻度返流，二尖瓣轻度返流，三尖瓣中度返流，左室舒张功能轻度减低（因患者肺气干扰明显，检查切面显示欠清，主肺动脉分支显示不清，建议动态观察，必要时进一步检查，或病情平稳后复查）。 心电图：窦性心律，电轴不偏，ST-T改变，异常心电图。 胸部正位：两肺上野多发点状高密度影，体表异物？请结合临床。 经颅多普勒超声：脑动脉超声未见明显异常。 脑电图：全导可见阵发中量6Hz左右中幅慢波，不正常脑电图，建议结合临床。 丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体未见异常 乙肝五项、丙肝核心抗原未见异常 抗核抗体20项：未见异常。 可惜的是，在2016-4-7及2016-4-11两次拟行磁共振检查，检查前分别给予氟哌啶醇、异丙嗪、咪达唑仑、地西泮等药物治疗，患者均不能配合磁共振检查，不能入睡，后家属拒绝进一步检查。 腰穿也是同样的原因不能完成。 病情演变 病情演变1: 患者出院后一直应用异丙嗪片25.00mg口服晚一次，二甲双胍缓释片0.5g日三次，丁苯酞软胶囊200.00mg口服日三次，奥氮平片10mg口服晚一次，维生素C片0.20g口服日三次，辅酶Q10软胶囊10.00mg口服日三次，氯硝西泮片1.00mg口服晚一次，症状控制相对稳定，情绪好转，能部分听懂他人言语。能部分配合检查，前来我院查磁共振。 图像如下： 可惜的是，尚未完成头MRA及MRS检查，患者躁动，不能配合。 病情演变2: 主因情绪激动、不能听懂他人言语1周于2016-10-31 10:48第二次入院。 患者于1周前因家中有事（门前修路自觉心烦，孩子不愿意上学患者着急生气）后出现情绪激动，脾气暴躁，在屋内来回走动，听不懂他人言语，加量奥氮平至5mg晚一次、并应用丁苯酞氯化钠后，患者情绪激动好转，但仍不能听懂他人言语，容易哭泣，有时有发作性扭头，问话不答，十几秒钟症状缓解，但反复发作，无明显规律，无肢体抽搐，无大小便失禁，无口吐白沫，为求进一步诊治而来我院，门诊以“器质性精神障碍”收入病房。发病以来，患者神志清楚，精神欠佳，情绪激动，睡眠正常，饮食正常，二便正常，体重正常。 查体：T：36.4℃；P：86次/分；R：20次/分；Bp：116/94mmHg，神清，查体欠合作。完全感觉性失语，能言语，反复说自己“没有事，什么事都没有”，双瞳孔正大等圆，，对光反射灵敏，额纹对称，鼻唇沟基本等深，张口伸舌不合作。四肢均能自主活动，肌张力基本正常，双侧病理征阴性。 辅助检查： 血气分析回报：pH7.32，pCo2 37.4mmHg，PO2 84.5mmHg； 血乳酸：4.2mmol/l（未运动） 反复在楼道中活动后 8.8mmol/l 尿常规：蛋白质1+(0.3)g/L，余指标正常； 血细胞分析：白细胞计数6.7*10^9/L，中性粒细胞百分数0.648，淋巴细胞百分数0.303，红细胞计数3.92*10^12/L，血红蛋白112g/L，血小板计数444*10^9/L； 血沉：33mm/h； 肝功能、心肌酶、肾功能、电解质、脑卒中筛查：钾5.31mmol/L，血糖7.46mmol/L，谷草转氨酶11.4U/L，AST/ALT1.24，谷氨酰转肽酶58U/L，超敏C反应蛋白7.14mg/L，同型半胱氨酸23.23umol/L，余指标正常； 甲功五项：总T3 0.61ng/ml，余指标正常； 贫血三项：维生素B12>1500pg/ml，余指标正常； 凝血七项：D-二聚体236ng/ml，余指标正常； 激素六项：睾酮0.01ng/ml，余指标正常； 肿瘤五项未见异常。 单纯疱疹病毒抗体、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体IgG、IgM：均未见异常。 胸片：心肺未见异常。 心电图：窦性心律、电轴不偏，ST-T改变，异常心电图； 心脏彩超：主动脉瓣轻度返流，二尖瓣轻-中度返流，三尖瓣轻-中度返流，左室舒张功能轻度减低；经颅多普勒：脑动脉硬化频谱形态改变； 头MRI+MRA+DWI+MRS：双侧枕叶、顶叶、左侧颞叶异常信号；左侧额叶及右侧基底节小软化灶；双侧额顶叶脑白质小缺血灶；脑萎缩；空蝶鞍；颅脑磁共振血管（动脉）成像示脑动脉粥样硬化，双侧颈内动脉C7段局限性稍膨隆。波谱分析：左侧枕叶NAA/Cr为0.71，Cho/Cr为0.97，mI/Cr为0.63，可见高大的乳酸峰。结合平扫，考虑线粒体脑病可能性大 双侧颈动脉彩超：左侧球部斑块，右椎动脉全程狭窄（生理性），右锁骨下动脉起始处斑块。 拟行腰穿及基因检测，腰穿患者及家属不同意，也不配合。肌肉活检也不同意。 基因检测家属说考虑，但患者应用改善症状药物后症状有所缓解，家属再次犹豫。 以下是患者本次入院的磁共振图像。
发言与讨论 发言与讨论：  李艳敏 医大一院：病例特点总结 1患者中年女性，急性起病 2 急性起病，以精神障碍、失语为主要特征，随后出现癫痫发作 3 既往高血压，糖尿病、听力减退病史 4 查体：生命体征相对稳定，身材相对矮小，神志清楚，情绪紧张，查体欠合作。双耳听力似有减退，感觉性、运动性失语，言语紊乱，表达困难，答非所问。四肢均可自主活动，双侧病理征阴性 5 辅助检查： 头颅MRI（2016-03-26 辛集市第一医院）示双侧颞叶及左侧顶叶异常信号。 头MRI+MRA+DWI+MRS（2016-11-2）：双侧枕叶、顶叶、左侧颞叶异常信号，考虑线粒体脑病可能性大；左侧额叶及右侧基底节小软化灶；双侧额顶叶脑白质小缺血灶；脑萎缩；空蝶鞍；颅脑磁共振血管（动脉）成像示脑动脉粥样硬化，双侧颈内动脉C7段局限性稍膨隆。波谱分析：左侧枕叶NAA/Cr为0.71，Cho/Cr为0.97，mI/Cr为0.63，可见高大的乳酸峰。 血乳酸：4.2mmol/l（未运动） 反复在楼道中活动后 8.8mmol/l 丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体未见异常 乙肝五项、丙肝核心抗原未见异常 抗核抗体20项：未见异常。 单纯疱疹病毒抗体、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体IgG、IgM：均未见异常。 肿瘤五项及胸腔、腹腔、盆腔肿瘤筛查未见异常。 李艳敏 医大一院：定位诊断： 感觉运动性失语、癫痫发作：额叶、颞叶、顶叶皮层 情绪障碍及精神症状：边缘系统 定性诊断： 遗传性疾病 MELAS可能性大 李晓强邢台三院：游走性病灶，层状坏死，mrs应该支持，还是考虑melas可能性大。 建议肌肉活检，查基因。 查自免脑抗体除外自免脑 李艳敏 医大一院： 一、MELAS影像学检查及特点 好发于脑的后部（枕叶、顶叶或颞叶），少数累及基底节区、丘脑、小脑、脑干及额叶，一般局限在皮质及皮质下白质区，深部白质较少受累，呈脑回样异常信号影。 急性期病变在平扫T2WI 和FLAIR 序列最敏感，呈高信号，可见脑皮质增厚，增强扫描局部呈轻度脑回样强化；慢性期T1WI 及T2WI 无明显异常，FLAIR 可呈高信号， 增强扫描呈软化灶样改变，病变区及边缘无强化，若急性发作，可见新旧病变交替样改变，病灶可向周围脑组织蔓延，有一定的提示意义。DWI 往往表现为皮质及皮质下高信号，而ADC 值随着病变所处的不同时期呈交替性变化。急性期病变ADC 值通常正常甚至出现轻度增高，提示病变的水肿类型主要为血管源性水肿；1 周后ADC 值轻度减低， 可能是由于皮质能量供应不足，脑组织缺血、缺氧导致细胞毒性水肿，从而出现ADC 值降低；随后由于出现皮质萎缩和多发脑软化灶，引起ADC 值增高；急性期治疗后（>25 d）ADC 值可恢复正常。急性期MRA 提示病变区血管增多、增粗，这与急性期乳酸血症导致血管舒张、灌注增高有关， 罕有病变区供应血管狭窄或闭塞，这些均有助于与缺血性梗死相鉴别。 MRS 检查在1.33ppm 位置附近出现倒置的双Lac 峰，比DWI 出现异常高信号的时间要早2 周，NAA/Cr 及NAA 峰值略显减低或正常，Cho 及Cr 峰值正常。正常脑组织及脑脊液均检测到乳酸峰，提示机体无氧代谢程度在增加，此对临床诊断意义更大。 李艳敏 医大一院：主要的影像鉴别诊断如下： 1、脑梗死一般年纪较大，多有心脏病、高血压等基础病；DWI 序列高信号与供应血管分布区相一致，急性期ADC 图呈明显低信号，MRA 检查可见相应供血血管纤细、狭窄或闭塞改变。 2、单纯疱疹病毒脑炎是中枢神经系统最常见的病毒感染性疾病。多有头痛、发热、脑膜刺激症等前驱症状，常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，很少跨叶；MRI表现为稍长T1 稍长T2 信号，发病早期DWI 呈明显高信号，ADC 图呈低信号，随着时间延长，DWI 信号减低。 3、副肿瘤边缘叶脑炎受累及的部位以边缘叶最常见，MRI 表现为受累脑组织的T2WI 呈轻度高信号，FLAIR 显示病灶比T2WI 清楚，增强扫描呈不强化或只有轻度小斑片状强化。 4、原发性中枢神经系统血管炎的MRI 平扫呈长T1 长T2 信号，FLAIR 呈高信号, 部分内见小片低信号， 梯度回波序列可见大小不等的出血灶；增强后影像呈轻度片样强化或脑回样强化。CTA 和MRA 主要表现为受累血管的狭窄或闭塞, 慢性病灶可见侧支循环形成。 5、克雅氏病的特征性脑电图为高幅三相、双相或多相尖波及尖-慢综合波，但在早期和晚期常缺如；国内外研究者普遍认为DWI 在克雅氏病的早期诊断中比脑电图和脑脊液14-3-3 蛋白更敏感，DWI常可清楚显示大脑皮质和基底节信号改变，大脑皮质高信号呈“花边征”。 李艳敏 医大一院：二、电生理检查 1、肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力、肌萎缩等肌病表现时肌电图检查尤其重要。多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两者兼有,偶见线粒体脑病患者肌电图正常。一些以脑病为主要表现的患者,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变。 2、脑电图在伴有抽搐、癫痫样发作的线粒体脑病具有重要意义,其中以皮层损害为主的MELAS、MERRF、Alpers病不仅具有弥散全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合、尖波慢波综合。而Leigh病、KSS和Menke病的脑电图改变则相对较轻,局灶或特征性改变较少。有些患者发病之初,虽有发作性头痛,尚未出现脑损害,脑电图不仅可见弥散性全脑失律,亦可见明显局灶性病变,而线粒体肌病CPEO的脑电图却较少有阳性所见。 3、心电图检查对KSS具有重要诊断意义。对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变也具有重要辅助诊断意义。 4、血清乳酸检查 线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标。安静状态乳酸值若大于1.8～2.0 ,即为异常。特别是运动后乳酸值升高更有意义。 血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标。此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高。 通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值,病理状态下可升高,仅见于MELAS等脑组织损害明显疾病,其他类型线粒体疾病可见血清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高。 5、分子生物学进展和基因检测方法 mtDNA A3243G 最常见 约占60-80%； mtDNA T3271C，约占10% 还有T3291C, C3256T, A3260C. 当细胞中mtDNA A3243G的突变率在70%以上时，往往造成较严重的线粒体脑肌病如MELAS、MERRF、CPEO等，而当患者血液中该突变低于30%时则多表现为糖尿病，且多伴随听力损伤。 基本原理：A3243G突变影响tRNA Leu(UUR)的空间结构，降低了tRNA Leu(UUR)的氨基酰化能力；同时也造成tRNA Leu(UUR)反密码子环上摇摆碱基(34U)的牛磺酸修饰缺陷，影响该tRNA上反密码子的结合识别作用，使得线粒体蛋白合成受限。此外，A3243G突变还影响了线粒体长片段转录前体产物RNA19的剪切和加工，造成呼吸链复合物的活性和功能下降，最终导致线粒体功能障碍。 mtDNA突变所导致的线粒体呼吸链功能缺陷和氧化磷酸化障碍是线粒体脑肌病发病的根本病因。线粒体脑肌病相关的线粒体mtRNA突变，可通过影响mtRNA的高级结构、转录后加工及碱基修饰，引起mtRNA稳定性下降，影响线粒体整体蛋白合成的效率和准确性，造成4个mtDNA参与编码的复合物（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ）的活性和功能均下降；而位于呼吸链复合物亚基的编码基因上的点突变，则可直接影响相应复合物的生物学功能，造成其他相关呼吸链复合物的工作效率也下降。 突变造成基因产物数量和功能发生改变，导致神经元和神经胶质等相关细胞的线粒体呼吸链缺陷和氧化磷酸化障碍，使得生成的ATP降低，造成区域神经元能量代谢失衡，引起全身多系统、多器官能量供应障碍。同时，氧化磷酸化的缺陷导致细胞内氧自由基过量产生，损伤细胞内和线粒体的蛋白质、脂类和DNA大分子，造成线粒体膜通透性转运孔道开放，启动细胞凋亡途径，引起相关脑组织的坏死和功能衰退，还可累及心肌、内分泌、消化泌尿循环、视听觉等系统，表现为线粒体脑肌病。 李艳敏 医大一院：其实这个患者给我们造成了很大的困扰，从一开始严重的精神症状，扰乱病房，不能配合各种检查，到后边的依从性差，复发了才来进一步检查，这在我们临床中都很常见。 李晓强邢台三院：临床确实会疑惑，因为melas以精神症状起病的很少见。 卜一 承德附属医院：想问问基因阴性的melas如何解释呢？ 卜一 承德附属医院： 我曾经也管过一例melas患者，暂且这么诊断，他家里不做病理，其他的影像学，临床表现，波谱都特符合，就是基因阴性 董玉娟 省三院：可以通过测定血清和脑脊液中乳酸、丙酮酸水平作为辅助诊断。疲劳试验可作为简便易行的筛选试验。对MELAS筛查可以采用最小运动量试验，测定运动前后血清乳酸、丙酮酸水平，以乳酸/丙酮酸比值作为判定标准，以运动前血清乳酸/丙酮酸比值>17或者<7、运动后乳酸 酮酸比值="">22或者<7为异常的标准。血清乳酸水平>0.25 g/L，或乳酸/丙酮酸比值>20时，强烈提示线粒体功能障碍；通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值，脑脊液中乳酸水平升高，多在0.30～0.40 g/L（超过0.20 g/L为异常），常提示中枢神经系统受累。如果运动试验中乳酸和丙酮酸同时增高或者两者比值异常，则认为可能存在线粒体肌病。 |
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