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正常生理状态下，组织损伤会启动急性伤口愈合过程，但当潜在的病理机制或微生物入侵干扰了愈合过程时，正常愈合失败，慢性伤口得以发生： Richard A F Clark, Kaustabh Ghosh and Marcia G Tonnesen Journal of Investigative Dermatology 图1：损伤后首先血栓形成、血小板聚集、白细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）迁移到受损部位。开始时血栓由纤维蛋白（Fibrin）和纤维结合蛋白（Fibronectin）构成，为细胞迁移和血小板聚集提供骨架（Scaffold），迁移至伤口部位的细胞会向周围组织释放生长因子。受损后第3天，血栓收缩，其中聚集大量中性粒细胞，吞噬和杀死微生物；巨噬细胞则向周围环境分泌更多的生长因子。尽管在受伤后24小时内表皮迁移已经在血栓和周围正常组织交界处开始发生，受伤3天后仍然没有组织细胞可以穿透血栓。然而受损3天时，伤口周围基质中的成纤维细胞和内皮细胞被激活，开始表达整合素（Integrin）以便在纤维蛋白和纤维结合蛋白上迁移，即ECM受体，并分泌生长因子。表皮细胞也参与了整个细胞因子网络的反应过程（释放生长因子）。 图2：正常生理状态下，伤口愈合继续，第5天时肉芽组织开始向伤口内生长，其主要包含了成纤维细胞、更多的巨噬细胞和新生血管。表皮细胞迁移加速，并覆盖新生组织。局限于迁移组织细胞前进方向前沿的蛋白酶对其穿越血栓和向伤口内生长很重要。这些蛋白酶包括尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物（Urokinase type-plasminogen activator, uPA）、组织纤维蛋白溶酶原激活物（Tissue type plasminogen activator, tPA）和基质金属蛋白酶1、2、3、9和13（MMP 1, 2, 3, 9, 13）。后者包括胶原蛋白酶（Collagenase），即MMP1和13；明胶酶（Gelatinases），即 MMP2和9；间质溶解素（Stromolysin），即MMP 3。愈合初期由血小板释放和巨噬细胞分泌的很多生长因子被限制在临时的组织基质中，刺激组织细胞的生长，而组织细胞本身也开始分泌生长因子，包括表皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞。 图3：当存在异常病理因素或微生物时，伤口愈合过程被打断，伤口无法愈合，变成慢性伤口（溃疡）。常见的病理因素包括：静脉功能不全，导致静脉系统内高静水压，血管内液体渗出，纤维素收缩使小血管闭合，局部组织缺血缺氧；糖尿病患者持续高血糖，许多重要蛋白质的非酶糖化反应增强，导致细胞和ECM功能异常；动脉血循环障碍则导致组织缺血和缺氧，甚至坏死。细菌大量定植于伤口床可以形成生物膜，对细菌等微生物形成保护，使巨噬细胞和抗生素无法发挥作用。“绝望”的巨噬细胞会释放大量的蛋白酶和毒性氧自由基，造成组织细胞、细胞外基质和生长因子等的损伤。毫无悬念，慢性伤口中肉芽组织发育障碍，表皮细胞也无法迁移，伤口愈合停滞。 伤口愈合过程及参与细胞 正常伤口愈合的三个阶段 炎症期： 炎症期在受伤后立即开始，在急性伤口中可以持续数小时至数天，而在慢性伤口中受原发疾病的影响，炎症期可持续数周或甚至数月（下肢溃疡、压疮、糖尿病足溃疡等）。受伤部位血管破裂后形成血栓和临时细胞外基质（由纤维蛋白和纤维结合蛋白构成），将伤口封闭，减少血液流失，并帮助引导细胞迁移。血小板可以分泌和激活细胞介质，吸引炎性细胞（多核细胞和巨噬细胞）、成纤维细胞和内皮细胞。出血在炎症期末端得以控制，伤口床通过吞噬作用和自溶性清创而被清理干净。 增生期（肉芽期）： 增生期中内皮细胞和成纤维细胞增生促进新生血管的生成（Angiogenesis）和新的细胞外基质合成（ECM）。随着新的ECM的重构，旧的基质在蛋白酶的作用下被降解，主要是基质金属蛋白酶（MMPs），MMPs促进了伤口的自溶性清创和细胞迁移。组织受损后伤口中的MMPs水平增加，随着炎症的缓解而下降，但在慢性伤口中会异常增高。 成纤维细胞获得了平滑肌细胞的形态和生物化学特性，变成了肌成纤维细胞。这一分化现象是在细胞因子和生长因子的影响下发生的。肌成纤维细胞是细胞外基质合成的主要细胞，且促进基质的重构。细胞外基质有重要的控制作用，因细胞因子可以潜伏状态在其中储存，当被释放出来时即被激活。上皮细胞从伤口边缘开始迁移，开始上皮化过程。角质细胞的分化帮助恢复表皮的屏障功能。 成熟期（重构期）： 成熟期可以持续数月，并最终在伤口处留下疤痕。这一期其实在肉芽组织形成过程中已经开始，在此过程中基质在肌成纤维细胞的作用下不断重构。这些细胞收缩与细胞外基质相连的微丝束，使胶原蛋白网架变得致密和伤口收缩。同时，新的成份被分泌出来，使基质密度和稳定性增加。不同类型胶原蛋白的比例开始变化：I型胶原蛋白比例增加，III型胶原蛋白的比例下降（从30%降至10%）。凋亡使肌成纤维细胞的密度下降，为成纤维细胞让出空间，进一步强化细胞外基质，增加其对机械力的抵抗力。 |
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