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颅内动脉瘤(IA)是一种脑血管畸形，在一般人群中患病率为3%至5%。在大多数情况下，IA不会引起任何症状，也不会引起注意。然而，IA的破裂引起的蛛网膜下腔出可导致较高的死亡率和致残率。尽管最近有治疗的进展，但没有可靠的非侵入性治疗被证明能有效预防动脉瘤的生长和破裂。因此，更好地了解IA的病理生理学是制定新的预防和治疗策略所必须的。 动脉瘤起源于一系列的事件，首先是内皮细胞的激活，导致炎症过程，最终导致动脉壁的完整性丧失。已识别出了包括巨噬细胞，淋巴细胞，以及它们的效应分子(如趋化因子和炎性细胞因子)和基质金属蛋白酶(MMPs) 等参与了这一连串事件的因子。 tPA（组织型纤溶酶原激活剂）是一种由内皮细胞表达和释放的丝氨酸蛋白酶，它通过激活纤溶酶原来表现其溶解纤维蛋白的作用。有趣的是，在动脉瘤中观察到tPA的表达增加。此外，众所周知的，tPA-纤溶蛋白酶轴能促进炎症过程和增强细胞外基质退化，这两者已知都有助于IA生成。由于IA与炎症过程和细胞外基质的重构密切相关，因此有研究者假设tPA可以促进IA的形成或破裂，并为此进行了研究以验证这一假设。 研究者采取了小鼠和人类样本，对其动脉瘤壁内的tPA及其主要底物进行免疫荧光分析。然后比较了野生型、tPA-缺乏型和1型纤溶酶原激活剂抑制物-缺乏弹性蛋白酶小鼠模型中IA的形成与破裂。在tPA缺乏的小鼠中，通过对tPA的cDNA编码进行肝水动力转染，研究了血管和全省tPA的具体作用。使用磁共振成像对IA的形成和破裂进行了28天的随访监测。 研究发现，免疫荧光显示动脉瘤壁内tPA表达增加。与野生型小鼠相比，tPA-缺乏的小鼠所患动脉瘤及其症状性破裂的数量明显降低。与此相反，它们在纤溶酶原激活物抑制剂缺乏小鼠中则较高。在tPA缺陷小鼠中，通过对tPA的cDNA编码的肝水动态转染，可以选择性地增加tPA循环水平，从而恢复其野生型表型。  图1. 不同组别动脉瘤发生的情况  图2. 平均IA/存活小鼠  图3. 动脉瘤破裂的发生情况 总之，临床前的研究表明，血液中的tPA是IA成的关键因素。因此，tPA应该被视为一个可能的预防IA形成和破裂的新目标。 原文信息： Labeyrie PE，Goulay R, et al. Vascular Tissue-Type Plasminogen Activator Promotes Intracranial Aneurysm Formation. Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.017305. |
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