真假“双M蛋白”多发性骨髓瘤

2016年6月24日，北京友谊医院陈佳宁老师在全国形态学诊断学术交流群分享了一例骨髓中异常浆细胞比例增高的病例。吸引了群内众多专家老师和形态学工作者积极参与讨论，讨论过程精彩不断。现将图片资料整理成帖，方便大家收藏和学习。

 

陈佳宁-北京友谊医院：各位老师好！今天我们门诊有位患者，医生说该患者具有典型的多发性骨髓瘤（MM）临床表现，免疫鉴定结果是Kappa、Lambda双克隆M蛋白，血清IgA、IgM、IgG都低，贫血，尿蛋白高，肾功能损害严重。目前患者的临床资料仅了解这么多。骨髓浆细胞占有核细胞80%，有三核、双核浆细胞，浆细胞多数体积偏小、有些细胞形态似淋巴样浆细胞。骨髓第一印象是MM。外周血涂片没有送，还要除外浆细胞白血病。但骨髓涂片中有些成团细胞我有些疑问，不知道是不是单纯由浆细胞组成的细胞团，总觉得不放心，请教各位老师如何看这些细胞？

骨髓涂片如下图所示：

陈佳宁-北京友谊医院：以上这几个细胞团，总感觉怪怪的。下图的细胞团里有可辨认的浆细胞。

陈琨-复旦大学附属华山医院北院：该患者年龄？是否有淋巴结肿大？流式表型符合浆细胞肿瘤吗？

陈佳宁-北京友谊医院：患者女性，68岁。流式周一才有结果。医生说患者是因为贫血（正细胞正色素贫血）来就诊的，有骨痛。白细胞、血小板计数正常。

陈琨-复旦大学附属华山医院北院：我们这里有个肠病型T细胞淋巴瘤患者，骨髓涂片中也可看到各种各样的浆细胞，但都是成熟浆细胞，分类可见10%左右的T细胞样淋巴细胞，只见树木不见森林时，要当心！

陈琨-复旦大学附属华山医院北院：你阅片是否感觉有些浆细胞胞浆很通透，尾巴上是否有嗜天青颗粒？

陈佳宁-北京友谊医院：这些浆细胞胞浆的确颜色较浅淡，但颗粒没有，我拍的图里面有一个浆细胞胞浆内有比较粗的颗粒。这个图中央有个浆细胞胞浆内可见有四个大颗粒。

金鑫-浙江省立同德医院：我觉得还是像浆细胞的肿瘤。

陈佳宁-北京友谊医院：不过，感觉有些带颗粒的淋巴细胞似乎与小浆细胞在形态上有某些相似，不过还是可以区分的。

陈琨-复旦大学附属华山医院北院：如果有条件可以加做酸性非特异性酯酶，我怎么觉得有些小淋巴细胞像T淋巴细胞啊？

金鑫-浙江省立同德医院：细胞体积小的浆细胞肿瘤很多是轻链型的。

陈佳宁-北京友谊医院：患者的胞浆内含颗粒的淋巴细胞是较容易见到的，看的时候还想要不要单分出来，我一般习惯单分出来报个比例给临床，但这个初步印象是MM，就没去细分淋巴细胞。回到家越想越觉得不放心，带颗粒的淋巴细胞肯定有的，主要不放心那几团含退化细胞的细胞团。

金鑫-浙江省立同德医院：患者的临床表现也很重要，有骨痛吗？有淋巴结肿大吗？还有现在在做的MYD88基因结果如何？

陈朴-复旦大学中山医院：免疫球蛋白A、G、M都低，有M带、骨痛、肾功能损害，骨髓中见大量小浆细胞，高度考虑轻链型骨髓瘤。

陈佳宁-北京友谊医院：我们也是怀疑轻链型MM，但我们遇到的不多，我不太了解，是看血清免疫球蛋白都低、尿蛋白高才怀疑的，医生只记得免疫球蛋白都低、有M带，Kappa、Lambda双克隆，具体报告下周一才能见到。

陈佳宁-北京友谊医院：那些细胞团都是退化浆细胞吗？我上班再单独分一下淋巴细胞，觉得这个人淋巴细胞好像还是有点问题。

钟国梁主任-大理州人民医院：考虑不分泌型MM。

项喜喜主任-上海长征医院：这几张图中有较多的小浆细胞（幼浆也不少），这类细胞CD38、CD138应该会表达，这位患者红细胞可见轻度缗线状排列，说明M蛋白有异常，是MM还是浆细胞白血病，我们再结合一下外周血，患者病史及症状是支持MM，我支持你的分析和考虑。

陈宏伟-秦皇岛市第一医院：项老师，下图这几团细胞您考虑什么？

项喜喜主任-上海长征医院：应该是同一类细胞，这类细胞胞浆本来就少而且挤在一起，所以看上去像浆样淋巴细胞或幼淋。如果没有前面的几张图，来辨别这类细胞真是难度极大。

陈佳宁-北京友谊医院：以前没见过这样的浆细胞团，所以很疑惑。

童向民教授-浙江省人民医院：两个轻链都高，肯定不是MM，淋巴瘤有可能，或者自身免疫系统疾病。

项喜喜主任-上海长征医院：我也是结合前面几张涂片分析的，上次一个老外也拿了类似图谱来讲，开始他们也误诊这类细胞为淋巴细胞，后来CD38、CD138阳性才回过头来确定为浆细胞。

项喜喜主任-上海长征医院：是的，MM是单克隆的。

童向民教授-浙江省人民医院：浆母细胞性淋巴瘤，不是骨髓瘤。

项喜喜主任-上海长征医院：复查一下血、尿M蛋白，游离轻链。

陈佳宁-北京友谊医院：如果没有看到这些细胞团，就直接报“MM，待除外浆细胞白血病”了，报告都写完了，总觉得这几团细胞别扭，刚好看到群里有老师问转移癌，我就把这个病例图片发群里了。医生说有M蛋白，但是Kappa、Lambda都有。

童向民教授-浙江省人民医院：浆白也不像，两个都有就肯定不是骨髓瘤了。不是单克隆了，应该有限制性表达。

陈宏伟-秦皇岛市第一医院：下次请把外周血涂片等情况也发来吧。

项喜喜主任-上海长征医院：是有这种病例，形态很像浆细胞肿瘤并且临床也非常像，但流式结果不支持，最后临床还是下了淋巴瘤诊断。如果是MM不大可能会出现Kappa、Lambda都有。

陈佳宁-北京友谊医院：以前听道培医院的老师讲过，MM也有多克隆的，每个克隆本身都是有问题的。

庄顺红主任-浙大金华医院：流式最难做的就是胞内的Kappa／Lambda链，希望有流式图上传。

陈佳宁-北京友谊医院：看到那些退化细胞和浆细胞混合的细胞团，再加上不是单克隆，所以更忐忑了。流式结果周一才能看到。

项喜喜主任-上海长征医院：有双克隆MM的，但很少，我们这里有过这种病例。这类细胞是像小浆细胞，就是双克隆病例太少见了，如果不急就等流式结果，如果急，你就报浆细胞占多少，不要下MM结论，我觉得这样较合适。IgE、IgD型MM是较少，但这种病例还是有的。

陈佳宁-北京友谊医院：我看到免疫球蛋白加补体的结果，上面只有IgA、IgG、IgM，四个都很低，没看到IgD、IgE结果。成熟红细胞缗钱状排列不明显，一开始怀疑不分泌型，但看到生化结果中肾功能结果明显异常，肾功能损害严重，总蛋白略低、球蛋白正常，又问医生尿蛋白高，所以怀疑轻链，但轻链型MM我们遇到的很少，经验欠缺。后来扫全片看到这几个细胞团，淋巴样浆细胞又多了些，就疑惑了。

项喜喜主任-上海长征医院：北京朝阳医院这种病例应该是见到过的，M蛋白可以送到他们那里复查一下。

陈佳宁-北京友谊医院：如果该患者收入院，我和医生沟通一下，补充Ig E、IgD的检测。可是双克隆就只能看流式或再复查了。我拜托流式老师多注意一下，如果是双克隆的MM，流式难度可能大了。

阎树昕主任-齐鲁医院：我想那些成团的细胞裸核样成分是退行性变的骨髓瘤细胞团可能性比较大！在该细胞团里可以看到少数散在的骨髓瘤细胞！

 

至此，6月24日的讨论结束。

 

6月27日，该患者入院治疗，陈佳宁老师及时反馈了相关信息。

陈佳宁-北京友谊医院：各位老师，前几天我院那个小浆细胞怀疑轻链型MM伴退化细胞团的病例，今天患者已收入院，有些结果需要复查，过段时间我再和各位老师汇报结果。谢谢各位专家老师们的宝贵意见和热心帮助。我们流式老师给我的初步结果是浆细胞占60%，表达cKappa。但还没出最终报告。血免疫球蛋白，血、尿轻链、M蛋白等需要复查。

 

6月29日，项喜喜主任就此病例继续追问，陈佳宁老师将现有的检查结果向群里做出了汇报。

项喜喜主任-上海长征医院：请问上次疑为小浆细胞的那位患者的流式、M蛋白、sFLC（血清游离轻链）及FISH，结果是否已经出来了？是一个单纯小浆细胞肿瘤，还是背景里有一个惰性淋巴瘤，现在又出现了大量小浆细胞？

陈佳宁-北京友谊医院：这个患者流式是单克隆cKappa浆细胞，CD19阴，CD38、CD138、CD56阳，cKappa限制性表达；外周血分类有10%左右的小浆细胞，比骨髓涂片中的该类细胞难辨认，特别小；骨髓病理及免疫组化结果还没出来。我重新分类计数了骨髓涂片中的淋巴细胞，其中88%是带颗粒的（T淋巴细胞？），部分形态不典型。我想等M蛋白复查结果出来了再来群里汇报。

陈佳宁-北京友谊医院：这是患者初次血清蛋白电泳及免疫固定电泳的结果：Ig G(kappa+lambda) 双M带。

陈佳宁-北京友谊医院：下图是令我困惑不已的外周血小浆细胞：

陈佳宁-北京友谊医院：我已和病理科老师沟通了病例的特殊性，本周五或下周能出骨髓病理和免疫组化的报告。

 

7月4日，陈佳宁老师将患者入院后的检查结果收集到。

 

陈佳宁-北京友谊医院：现把搜集到的患者全部临床资料向各位老师汇报如下：患者68岁，女性，主诉双侧肋下疼痛1月余，乏力伴双手关节疼痛半月余，进行性加重1周，于6月24日在我院就诊。查体淋巴结不大，脾大；初诊（2周前，门诊）实验室检查：血常规示重度贫血（正细胞正色素），白细胞6.33x10⁹/L，淋巴细胞37.1%，单核细胞9.2%，中性粒细胞51.6%，嗜酸性粒细胞1.9%，嗜碱性粒细胞0.2%。RBC2.16x10¹²L，Hb66g/L，HCT19.9，MCV92.1fl，MCH30.6pg，MCHC325 g/L；血小板157x10⁹/L；血沉ESR119mm/h；免疫球蛋白： IgG、IgM、IgA、IgE均减低：IgG438mg/dL，IgM<><><17.9（未检测igd）；轻链：血kappa轻链正常，lambda减低；尿kappa超过正常上限近1000倍，尿lambda超正常上限2倍；血kappa2.49g （参考范围1.7-3.7），血lambda="" 0.74=""><>

血清免疫固定电泳：IgG（Kappa+Lambda）型M蛋白；生化检查示肾功能不全、高钙血症、高脂血症；总蛋白、球蛋白正常，白蛋白略减低。

入院诊断：MM可能性大，HP Ⅲ级高危组，高脂血症，重度贫血，高钙血症，肾功能不全。

陈佳宁-北京友谊医院：补充部分骨髓涂片，镜下成团细胞由小浆细胞及多量退化细胞组成。

陈佳宁-北京友谊医院：骨髓涂片片中浆细胞约占有核细胞的80%，以小浆细胞为主；外周血小浆细胞占15%，细胞体积更小，不易辨别，后经流式验证外周血小浆细胞与骨髓中浆细胞表型相同。入院后辅助检查：X线：颌骨、顶骨多发类圆形骨质破坏，符合MM的骨质破坏表现；骨盆及胸、腰椎退行性改变；B超：肝质不均；胆囊多发息肉；双肾老年肾改变，请结合肾功；脾大；自免系列，ANA阳性，为1：80胞浆均质型，其余结果均阴性；CRP、ASO、RF均在正常范围；便常规无异常，便潜血阴性；β2微球蛋白14.922μg/ml(参考值1.17-2.29)；因经济等原因，入院后部分检查未能进行复查和补充。

陈佳宁-北京友谊医院：

第一次讨论老师们的建议总结如下：

一、 MM，轻链型；

二、 淋巴增殖性疾病，淋巴瘤；

三、 浆母细胞淋巴瘤；

四、 其他，如自身免疫性疾病。

陈佳宁-北京友谊医院：近日完成的骨髓流式和病理结果：

流式图及报告见下图（提供者，血液室李岩老师）：

骨髓病理结果：

镜下见造血组织90%，造血细胞被异常浆样细胞浸润。免疫组化：CD38、CD138、MUM-1、Kappa弥漫阳性；Lambda阴性；CD20部分细胞弱阳性。结论：浆细胞瘤累及骨髓。

陈佳宁-北京友谊医院：骨髓形态及部分最终报告内容：

外周血涂片：淋巴样小浆细胞占15%。（已经流式证实，外周血浆细胞与骨髓浆细胞表型相同）。

骨髓细胞学检查：浆细胞系统异常增生，约占有核细胞的80%，以小浆细胞为主，可见双核、三核及幼稚型浆细胞。成熟RBC缗钱状排列不明显。淋巴细胞中88%胞浆中含紫红色颗粒。部分淋巴细胞形态不典型，核染色质似泥浆样粗糙不平、胞浆量少，多位于胞体一侧呈拖尾状，胞浆中含小堆的紫红色颗粒。涂片中可见浆细胞团，其间夹杂多量退化细胞。

结论：考虑浆细胞肿瘤，MM可能性大；淋巴细胞形态不典型；建议结合临床，完善相关检查。

陈佳宁-北京友谊医院：患者已于今日出院。临床出院诊断：MM可能性大；HP Ⅲ级高危组，高脂血症，重度贫血，肾功能不全......

陈佳宁-北京友谊医院：我尚存的疑问：

一、如何解释血IgG双克隆M带？血清双克隆M带结果，与骨髓流式、骨髓病理的胞内单克隆Kappa有何联系，是否有矛盾？

二、轻链型MM是否证据充分？单纯轻链型MM与血较低水平的IgG型MM有何区别与联系？

三、浆母细胞性淋巴瘤与MM如何鉴别？

四、如果是原发于髓外的骨髓瘤，浸润骨髓时，是不是也是一种特殊的转移癌，所以有这种成团细胞，为何在多数MM中很少见到这种细胞团呢？

五、血清免疫球蛋白、血轻链与尿轻链之间的关系。

王哲主任-保定市第一医院：请问是否考虑浆细胞白血病？

陈佳宁-北京友谊医院： 形态学上外周血浆细胞比例不够浆细胞白血病诊断标准，我分了两次，平均后报的淋巴样小浆细胞占15%，因为除这15%外，有约3%细胞介于浆细胞与淋巴细胞之间实在不易鉴别，就拜托我们流式李老师把外周血做了流式，流式是采血第二天做的，异常浆细胞占百分之六点多，与骨髓浆细胞表型相同。如果MM诊断确凿的话，也许再发展会成为浆细胞白血病。

刘克宇-河北工大附院：如果基层无流式，遇到这种情况，报浆细胞肿瘤是否包括浆细胞白血病和MM？

陈佳宁-北京友谊医院：浆细胞肿瘤是个总称，在WHO分类里MM和浆白都在浆细胞肿瘤目录下。这个病例因为存在着疑问，我保守报了，没有肯定是MM。不知道为什么有那么多胞浆内带颗粒的淋巴细胞，是T细胞还是NK细胞？与浆细胞增殖什么关系？流式和病理都没有标记更多抗体。我们流式涉及到T、NK淋巴细胞检测时，相关的抗体也不全。

童向民教授-浙江省人民医院：流式轻链有限制性表达，免疫检测两个轻链都表达，肯定有一个错了。

陈佳宁-北京友谊医院：流式和病理都标的胞浆内轻链，血清中的轻链是分泌出来的，不知道有什么联系或矛盾？

庄顺红主任-浙大金华医院：我也不明白，流式显示浆细胞cKappa链限制性表达，而胞浆与血清轻链通常是对应的，不大可能表达Kappa，分泌的却是Lambda，那Lambda链是哪儿来的，残留部分正常克隆浆细胞？

金鑫-浙江省立同德医院：这个胞内Kappa是阳性吗？因为大细胞FITC自发荧光很强，破膜后FITC会更高，但到底是不是阳的，不是自己做的也说不好。

庄顺红主任-浙大金华医院：做胞内抗体时必须有阴性对照，我想这不用怀疑吧。

金鑫-浙江省立同德医院：有些出现浆细胞转化的B细胞肿瘤也可以出现CD138的表达，比如LPL以及PBL，需要鉴别，但该病例流式结果CD56也高表达，B细胞肿瘤一般不会出现，所以更倾向是浆细胞的肿瘤。

庄顺红主任-浙大金华医院：金老师对浆母细胞性淋巴瘤有何独到见解？

金鑫-浙江省立同德医院：浆母细胞性淋巴瘤（PBL）应该有CD19表达，没有CD56表达，CD38、CD138都有表达。PBL的诊断主要看病理。

陈佳宁-北京友谊医院：骨髓病理是胞浆Kappa弥漫阳性，胞浆Lambda阴性。我请教了病理科老师，MM和PBL都是CD38、CD138、MUM-1阳性。区别是PBL大细胞，罕见，通常见于HIV。这个病人几乎都是小浆细胞和部分中等大小的浆细胞，没有大细胞。

金鑫-浙江省立同德医院：那应该还是浆细胞，你前面发的几个有颗粒的淋巴细胞，个人觉得是肿瘤引起的免疫反应亢进，带颗粒的淋巴细胞增多比如反应性NK细胞增多也是可以的，个人浅见。

陈佳宁-北京友谊医院：是的，我也不能确定是MM伴反应性的淋巴，还是浆细胞系统疾病与淋巴细胞的克隆并存。

陈朴-复旦大学中山医院血液实验室:个别淋巴细胞看起来也不太舒服，但流式里没有圈出。陈佳宁-北京友谊医院：可能大部分带颗粒淋巴是正常T淋巴细胞吧。但有些象上图那两个拖尾的，看着总觉得别扭。

陈朴-复旦大学中山医院血液实验室:（上面右图两个尾部带颗粒的淋巴细胞）分类里不多吧？

陈佳宁-北京友谊医院：骨髓细胞学分类淋巴细胞占所有有核细胞的8%左右，形态特别看不过去的这种淋巴1.5%左右。但88%的淋巴细胞胞浆都有颗粒。

卢兴国主任-浙大第二医院：陈佳宁老师病例信息量很大，可能看得不仔细，对你的疑问，个人浅见供交流：这个病人小浆细胞和淋巴样浆细胞比例那么高，浆细胞骨髓瘤（PCM）诊断基本没问题，需要鉴别的是淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），不过检查结果不支持，浆细胞白血病（PCL）标准不够，浆细胞瘤浸润更缺少依据；出现成团成片小浆细胞或淋巴样浆细胞是骨髄显著增殖的表现，因浆细胞有黏附性等细胞行为特性，当过度增生时不易被推散，这个现象也见于急性白血病，尤其淋巴系统肿瘤；认同轻链型；双M蛋白，核对一下浓度低的Lambda是否达到标准；从单一形态看不太支持不同的双克隆浆细胞，而倾向单克隆浆细胞分泌；从其他方法看，免疫组化吧，没有双轻链阳性证据；诊断上，流式主要提供是不是克隆性。

陈朴-复旦大学中山医院：从免疫固定电泳（IFE）图来说，双克隆是没办法否认的，不知道方法学有什么误差解释。游离应该是以Kappa为主，IgG的是Lambda吧？

陈佳宁-北京友谊医院：“游离应该是以Kappa为主，IgG的是Lambda”您这个解释我比较接受，可是还有不通的地方，就是流式和病理都只c-Kappa。或者流式再标一下膜的轻链，不知道有没有什么意义？

陈朴-复旦大学中山医院：综合来说，从临床上的CRAB（高血钙、肾功能不全、贫血、骨病变）症状和免疫固定电泳结果，可以诊断MM，形态学也符合，就是局部成团的浆细胞伴退化，那些异形的淋巴细胞1.5%，流式里没有看到没法证实克隆性。电泳和流式需要再次确认。

张宏-苏大附二院：我请教了一下我们血液科主任。下面是他的观点：这个病人应该是双克隆的（Kappa轻链型+IgG-Lambda型），但是主要是Kappa型，分泌IgG-Lambda型的克隆很小，从免疫固定电泳图就可以看出来。而不是他的报告IgG（Kappa+Lambda）型。他讲IgG跟Kappa不在同一条线，而Lambda在同一条线，如果这三个都在同一条线才是IgG（Kappa+Lambda）型。病理免疫组化的敏感性应该没有免疫固定电泳高，因此免疫固定电泳可以检出量很低的IgG-Lambda，而免疫组化可能检不出来。以上都是我们主任的观点。谢谢！

陈佳宁-北京友谊医院：还是一个双克隆的MM，主要克隆为Kappa轻链型，还有一个很弱的小克隆为IgG Lambda型。我去找流式老师，看能不能找到这个小弱克隆。

杨再林主任-第三军医大学西南医院：我刚刚从头到尾粗略地看了一遍陈佳宁老师的病例，资料非常详细，各位老师的发言非常精彩，我受益匪浅。以下是我个人对这个病例的一些浅见：

一、电泳图：这个电泳图张宏老师他们主任说的有道理，我同意；

二、双克隆的MM有，罕见；

三、关于诊断：我认为该病例诊断MM问题不大；

四、我觉得这例患者产生Kappa、Lambda两个克隆的很可能不是同一群细胞；

五、电泳应该没有错，免疫固定电泳的敏感性和特异性都比较好，流式的Kappa我认为也是真的，只是没有分析到产生Lambda的那群细胞；

六、流式上是否有产生Lambda的异常细胞，我觉得有个办法，就是用流式Lambda阳的细胞反向设门，看看那群细胞在流式图上什么位置，我猜会不会在CD45⁺的区域贴近成熟淋巴或淋巴细胞位置；

七、两个结果产生的差异在于：免疫固定电泳分析是所有的蛋白，而流式只分析了CD45^-产生Kappa的那群异常浆细胞，不排除还有一群小克隆的异常细胞被遗漏。

我觉得诊断这个病人最主要的问题是：Kappa轻链型伴随了IgG-Lambda型的MM，Kappa轻链是主要的，而Lambda很可能是继发克隆。

陈佳宁-北京友谊医院：您说的对，很少一点点产生Lambda的浆，反向设门是在CD45⁺且贴近成熟淋巴位置。我们流式老师认为可能是很微量的一些正常浆细胞。另外今天联系大夫确定病人复查了M蛋白，只是结果还没有返回，让我等一等。这些CD45⁺的贴近淋巴右下方的浆细胞，您可以讲讲吗？

杨再林主任-第三军医大学西南医院：那群细胞很可能是继发增高的单克隆浆细胞。有些B淋巴细胞肿瘤都可能出现。

陈佳宁-北京友谊医院：继发于什么呢？MM继发的另一个克隆吗？

杨再林主任-第三军医大学西南医院：是的，继发的。单克隆浆细胞。

陈佳宁-北京友谊医院：继发的浆细胞也可以单克隆？

杨再林主任-第三军医大学西南医院：这群细胞只能说是单克隆的浆细胞，不一定是骨髓瘤细胞。所有我说是伴随或者继发。并且量也少。

陈佳宁-北京友谊医院：我们流式老师圈了一下Lambda后，反向看了一下，就是您说的位置。

杨再林主任-第三军医大学西南医院：那我的判断应该是对的。

陈佳宁-北京友谊医院：不过我们老师说量太少，不能随便报，B细胞也可产生少量Lambda。

杨再林主任-第三军医大学西南医院：是，不能随便乱报，量太少，我所以说在贴近淋巴细胞或淋巴细胞的位置。（这些产生Lambda的细胞）我认为很可能是继发增高的单克隆浆细胞，不一定是骨髓瘤细胞。

卢兴国主任-浙大第二医院：补充两点浅见交流: 1、PCM克隆性浆细胞分泌Kappa／Lambda的比值是显著异常，而不全是其中一个的消失（-），Lambda虽高于正常，但比Kappa是显著的失衡；2、涂片上的退化细胞不是真的，是人为的涂抹细胞。

佳卢兴国主任-浙大第二医院：几次提到的退化细胞，如上图，不是真实的。

陈佳宁-北京友谊医院：多数细胞团是可辨认的浆细胞与退化细胞混合而成，不像是人为破坏的。这种细胞团在片尾、全片各部位都可见到，周围有正常形态有核细胞。以前报道过的MM中也易见到成堆甚至成团的浆细胞。但像这个细胞团里浆细胞和退化细胞混杂的情况我以前没见过，可能就像项喜喜老师第一次讨论时说的，轻链型MM细胞小，这些退化的细胞可能就是小浆细胞，所以和普通非轻链型的较大瘤细胞退化形态不同吧。

范兴国-齐齐哈尔第二医院：那怎么判断是人为还是患者本身原因？

陈佳宁-北京友谊医院：卢老师，这个病例我的疑问有两点：1、您说那些浆细胞和退化细胞混合细胞团是人为造成的，您的意思是穿刺和制片破坏吗？像白血病细胞膜比较脆弱一样？2、这个病人免疫固定电泳“Kappa轻链型M蛋白+IgG Lambda型M蛋白”，我不明白这是两个恶性克隆，还是轻链型MM伴发一个异常浆细胞克隆或B细胞克隆？您说浆细胞肿瘤（PCM）克隆性浆细胞分泌不一定都是另一个轻链消失，也可能只是显著失衡。我不太明白，克隆性的浆细胞不是只分泌一种免疫球蛋白吗？我一直以为一个克隆就只分泌同一种轻链的免疫球蛋白。

卢兴国主任-浙大第二医院：细胞退化是细胞本身引起，与涂片无关，如细胞肿胀、空泡、胞膜模糊、胞质变性，通常不会在涂片上多量出现，且与涂片区域无关，这个我做过实验。一般，涂片上所见的退化细胞几乎都是涂片中对细胞造成的不同损伤引起，并与涂片区域和方向有关，有时在标本中很多见，如果是真的，那么可以想象这例的（制片破坏）有多严重!另外涂片上多见的退化细胞不能在骨髓切片上证明。问题在于书上及一般误认思维上成为惯性。        

卢兴国主任-浙大第二医院：2个轻链，1个极高1个稍高，浆细胞形态也基本一致，也符合一个克隆的特点，因正常为Kappa/Lambda接近2：1，当明显变化时就要怀疑PCM，而不是说每一个病人另一个轻链的完全消失。浅见供交流。

项喜喜主任-上海长征医院：陈佳宁老师，前面您的大部分疑问张宏、陈朴、卢兴国等几位老师已经做了解释。现在我针对您提出的疑惑补充以下几点：1、双克隆是指有两个独立的单克隆；2、血中较低水平的IgG MM是指IgG 含量较少的MM；3、浆母细胞性淋巴瘤一般是局灶性肿块，或者发生在淋巴结；MM一般发生在骨髓里，但MM也可以是浆母细胞性的或较成熟的浆细胞。两者CD138、CD38均可表现为阳性；4、这种细胞团一般和浆细胞比例相关，比例高时容易成团出现，凋亡细胞多说明增殖速度快。

7月10日回报的第二次血清蛋白电泳及免疫固定电泳结果，与初次报告的结果一致。（如下图所示）

总结

免疫固定电泳作为浆细胞肿瘤检查项目之一，有着较好的敏感性和特异性。该例报告中电泳条带清晰，只是结果报告这句话有不妥，不是“IgG（Kappa+Lambda型）M蛋白”，而应为“Kappa轻链型M蛋白+IgG-Lambda型M蛋白”。的确是两个M带，但是以Kappa轻链型为主，同时有很少量的IgG Lambda型M蛋白。

正常的免疫球蛋白分子含两条轻链、两条重链，轻链型MM时大量增殖的克隆性浆细胞只产生轻链。轻链分子量小，大量的轻链从尿中丢失，导致血清总蛋白水平正常或降低；正常免疫球蛋白合成减少，血清球蛋白、血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG、IgE水平减低或在发病初期和不典型病例表现为水平正常。轻链蛋白尿损害肾小管导致肾功能严重受损，重度贫血是骨髓被骨髓瘤细胞取代、以及肾损害使促红细胞生成素（EPO）丢失的结果。根据《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类》第四版的总结，97%的MM患者在血清或尿中发现M蛋白，其中IgG型50%，IgA型20%，轻链型20%，IgD、IgE、IgM和双克隆型<>

根据各位专家老师的讨论，这例病例的诊断可以明确为MM，骨髓瘤细胞以产生Kappa轻链为主。但是那些微量的产生IgG Lambda M蛋白的细胞是弱小骨髓瘤克隆，还是伴随的反应性浆细胞或B细胞，还是产生Kappa轻链的骨髓瘤细胞克隆自己合成分泌的异常免疫球蛋白“副产品”？这是该病例给我们留下的有趣的疑问，期待大家积累更多相似病例，进一步探讨研究。发现问题，解决问题，再发现问题，再求索答案，这也是我们对疾病不断深入了解、不断完善诊断思维的科学探索过程。

 

附：浆细胞骨髓瘤（Plasma cell myeloma, PCM）诊断标准（浆细胞骨髓瘤，即多发性骨髓瘤Multiple Myeloma，MM；PCM与MM为同义词）（参考《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类》第四版第399页）：

症状性浆细胞骨髓瘤：

  血清或尿中出现M-蛋白^*

    骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤^#

相关器官或组织损害^※（CRAB：高血钙、肾功能不全、贫血、骨病变）

无症状（焖燃性）骨髓瘤

    血清M-蛋白达到骨髓瘤水平（＞30g/L）

    AND/OR

    骨髓内有10%或更多克隆性浆细胞

    无相关器官或组织受损【靶器官损伤或骨病变（CRAB：高血钙、肾功能不全、贫血、骨病变）】或骨髓瘤相关的症状

————————————

*不包括血清或尿M-蛋白。大多数病例IgG＞30g/L或IgA＞25g/L或尿轻链＞1g/24hr，但一些有症状的骨髓瘤患者的M-蛋白水平低于此数值。

#单克隆浆细胞常超过骨髓有核细胞的10%，但没有定义最小数量，因为约5%有症状的骨髓瘤患者骨髓浆细胞小于10%。

※症状性骨髓瘤的最重要的诊断标准是有靶器官损害的表现包括贫血、高血钙、溶骨性病变、肾功能不全、高粘度血、淀粉样变性病或复发性感染。