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本文刊于：中华胃肠外科杂志, 2017,20(02): 236-240 作者：徐正水 程华
摘要 胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，是威胁公共健康和导致人类死亡的主要原因之一。最近越来越多的研究已经证实系统性炎性反应与胃癌预后和治疗效果有关联性，其中外周血常规能一定程度的反应全身系统性炎性反应的情况。在血常规的基础上，许多研究证实了外周血血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、白细胞的计数、中性粒细胞／淋巴细胞比值（NLR）、血小板／淋巴细胞比值（PLR）等血常规标记物与胃癌患者预后及治疗效果有关。其中，术前血小板计数可能和胃癌淋巴结转移、肿瘤浆膜浸润、肿瘤分期以及总体生存有关，且术前血小板升高而术后正常者，术后定期检测血小板计数可一定程度预测胃癌的复发。中性粒细胞升高的胃癌患者预后较差。术前淋巴细胞减少是胃癌患者的预后独立危险因素，术前淋巴细胞减少的胃癌患者其病理分型相对较差、TNM分期较晚，总体生存率和无病生存率均较低。血常规相关计数的比值及其联合运用与胃癌预后的关系也受到关注。术前高中性粒细胞／淋巴细胞计数的比值（NLR）与高淋巴结转移、肿瘤浸润深度、肿瘤分期和总体生存有关。血小板／淋巴细胞比值（PLR）在胃癌预后评估中的价值争议较大，有待进一步研究，大多数研究结果认为PLR是胃癌的预后的危险因素，而不能作为独立危险因素。然而目前关于血常规在胃癌的研究中仍存在标准缺乏统一、研究的群体较小、机制尚不清楚等局限。本文就血常规对胃癌预后的评估价值的研究进展作一综述。
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。最近，越来越多的研究已经证实，系统性炎性反应与胃癌预后和治疗效果有关联性，其中外周血常规能一定程度反应全身系统性炎性反应的情况。越来越多研究发现，外周血血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、白细胞的计数、中性粒细胞／淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio ，NLR ）、血小板／淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio ，PLR）等血常规标记物与胃癌患者预后及治疗效果有关，但其中的机制尚不完全明确。目前胃癌的诊断是以病理学检查为金标准，以彩超、CT与MRI等检查为辅，而较以上方法来说，外周血常规检查更简便、更具推广性。如可发掘血常规与胃癌分期及预后的关系，使血常规检查结果为胃癌的诊治提供参考，将具有重要的临床意义。本文就血常规对胃癌预后的评估价值的研究进展作一综述，以期为评估胃癌的预后提供新的思路和方法。
一、血常规单一指标
1．血小板： 是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的、具有生物活性的小块胞质。多项大样本研究报道术前血小板计数和胃癌淋巴结率转移升高有关[1,2,3,4,5]；血小板计数升高的胃癌患者淋巴结转移的发生率是正常值患者的1.62倍[6]。此外，术前血小板计数升高的胃癌患者肿瘤浆膜浸润率高于血小板计数正常的患者，约为正常患者的2.09倍[1,2,3,2,3,4,5,6]。在肿瘤分期方面，多项研究发现，术前血小板升高的胃癌患者中Ⅲ～Ⅳ期比例高于正常患者[1,4,5]。在患者预后方面，多项研究表明血小板升高的胃癌患者总体生存率明显下降[1,2,3,7,8,9]；一项Meta分析也得出同样的结论[6]。以上众多研究均表明，术前血小板升高可作为评估胃癌的独立危险因素，具有一定的临床价值。此外，还有研究发现，术前血小板升高而术后正常者，术后定期检测血小板计数可一定程度预测胃癌的复发[1]。血小板可能在肿瘤的生长、扩散和转移发挥一定作用，其机制可能是通过过分分泌血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等肿瘤生长因子以促进肿瘤生长。血小板还可在肿瘤细胞转移过程中起到整合作用，使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统，从而保护肿瘤细胞不易被识别，利于肿瘤细胞扩散[10]。此外，血小板反应蛋白凝集系统中促进肿瘤系统粘附于血管，从而利于转移细胞的转移[11]。
2．中性粒细胞： 关于单独的中性粒细胞对胃癌预后的研究较少。Chen等[12]临床研究结果提示，中性粒细胞升高的胃癌患者预后较差，治疗前中性粒细胞计数≤7.5 × 109/L的胃癌患者的总体生存期较长，且化疗后中性粒细胞计数中度下降的患者预后优于严重下降或无明显下降的患者，其机制有待进一步研究。目前认为，中性粒细胞对胃癌预后影响可能的机制为：（1）中性粒细胞可显著抑制淋巴因子活化的杀伤细胞介导的细胞毒性作用，从而下调患者的抗肿瘤细胞免疫反应[13]。（2）中性粒细胞也可释放促进肿瘤形成、侵袭和转移相关的促血管生成因子VEGF[14]。（3）中性粒细胞参与肿瘤炎性反应作用。
3．淋巴细胞： 作为人体免疫反应细胞，淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，参与肿瘤的杀伤作用。研究表明，术前淋巴细胞减少是胃癌患者的预后独立危险因素，术前淋巴细胞减少的胃癌患者其病理分型相对较差、TNM分期较晚，总体生存率和无病生存率均较低[15,16]。其可能的机制是：（1）患者可能已存在免疫抑制或者缺陷。（2）肿瘤恶性程度较高、增长迅速，导致宿主抗肿瘤免疫反应强烈，大量消耗淋巴细胞，导致血液中淋巴细胞计数减低，恶性循环。（3）肿瘤本身为了依赖逃避淋巴细胞为主的宿主抗肿瘤免疫反应，表达配体FasL和抑制分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖，进而影响患者的预后[17,18]。
4．白细胞： 虽然关于白细胞是其他肿瘤的预后不利因素研究较多，但是关于白细胞计数与胃癌预后的报道甚少[19,20]。研究多认为，是淋巴细胞和中性粒细胞计数之间的变化导致了白细胞计数的变化，其中Chen等[19]的研究发现，术前白细胞计数≥5.6 × 109/L的患者是预后的不利因素，可能的机制为宿主抗肿瘤免疫反应的失衡和肿瘤炎性反应的作用。
二、血常规相关计数的比值及联合运用
越来越多的研究者开始关注NLR和PLR等血常规标志物的比值与胃癌预后的关系，这些比值也被称为炎性反应标记物。在细胞微环境中，各种炎性细胞与细胞外基质之间的相互作用对肿瘤发生和发展起到重要作用[21]；另一方面肿瘤细胞释放一系列的炎性介质造成细胞氧化损伤、DNA突变，从而改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖和迁移；炎性反应和肿瘤发生之间的联系并非单向性的，许多癌蛋白也能够激活炎性信号通路，从而促进促炎细胞因子和趋化因子（如IL-6、IL-8、IL-1β等）的产生[22]。Yamanaka等[20]近期还证实，系统性炎性反应会加重恶性肿瘤患者的营养不良和机体功能下降，促进恶性肿瘤患者预后不佳。我们较多的运用血常规中的中性粒细胞和白细胞评估全身炎性反应情况。现已有较多研究提示NLR和PLR为胃癌预后的风险因素，其在评估胃癌预后的价值的运用分别叙述如下。
1．NLR： 即中性粒细胞／淋巴细胞计数的比值。临床上我们常常用人体外周血中性粒细胞水平反映机体全身炎性反应的情况；同时，淋巴细胞视为人体免疫反应细胞，是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，参与肿瘤的杀伤作用，故而NLR可以综合反映肿瘤机体炎性反应和免疫反应的平衡状态。当NLR升高表示淋巴细胞相对减少，中性粒细胞相对增多，使得平衡状态被打破，炎性反应向着促肿瘤方向发展，导致预后不良，其具体机制尚不完全明确[23]。关于NLR对胃癌的预后评价的研究较多且结果较为一致，认为NLR是胃癌的预后的独立危险因素。其中多项研究证实在胃癌患者中，术前高NLR与高淋巴结转移的相关[7,8,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]；术前高NLR的患者胃癌淋巴结转移发生率约为正常患者的1.7倍[6]；在肿瘤浸润深度方面，高NLR的胃癌患者肿瘤浆膜浸润（即肿瘤浸润深度为T3~ 4）的发生率约为低NLR的2.93倍[8]。Kim等[29]的大样本研究表明，高NLR的胃癌患者预示肿瘤的分期多较晚，多项研究也同样证实了该结论[10,32,33,34]。另有研究表明关于胃癌术后的无病生存期和总生存率上，高NLR的明显较低NLR的胃癌患者时间短[33,35]。高NLR治疗后NLR变为正常的胃癌患者的其预后亦好于NLR持续高水平者。对于转移性胃癌患者，高NLR胃癌患者同样总体生存率同样较低[36]。但Aldemir等[37]的研究显示，高NLR对原位胃癌患者的预后并没有影响。
2．PLR： 即血小板／淋巴细胞比值。最近2年关于PLR对胃癌预后评估价值的研究较多，争议亦最大。血小板本身可能促进肿瘤的发生、发展、扩散与转移，而淋巴细胞作为机体的免疫反应细胞，一定程度的参与抗肿瘤的作用。逻辑上当PLR增高时，表示血小板相对升高或者淋巴细胞相对减少，即促进肿瘤生长的作用增强或抗肿瘤的作用减弱。该理论基础提示高PLR预示肿瘤患者预后不佳，临床上对多种肿瘤的预后价值评估的研究分析亦显示高PLR的恶性肿瘤患者预后的总生存率较短，但这在关于胃癌的亚组分析中并没有得出十分稳定的结论[3]。在PLR的单因素研究上，国外研究显示高PLR的胃癌患者预后不佳，其淋巴结转移发生率高且范围更广、肿瘤浆膜浸润的发生率较高、肿瘤分期较晚，但两个研究中关于多因素研究均提示高PLR对胃癌的患者的总生存率和无病生存期并没有影响[29,33]；一项Meta分析得出了类似的结论[38]；显然与传统理论不符合，传统理论上肿瘤分期晚的患者总体生存率较低，无病生存期应该较短。Dogan等[36]研究表明对于转移性胃癌患者研究中证实高PLR胃癌患者总体生存率较低。另外Jiang等[34]的研究表明高PLR是胃癌术后并发症的独立危险因素，可增加术后感染和吻合口的发生率。大多数研究结果认为PLR是胃癌的预后的危险因素，而不能作为独立危险因素[29,33,34]。但Aldemir等[37]的研究显示高PLR对原位胃癌患者的预后并没有影响。总体来说对于PLR对胃癌预后的价值评价尚不十分明确，有待进一步研究。
3．血常规相关计数比值的联合运用： Dogan等[36]研究表明，联合PLR和NLR两项指标对转移性胃癌患者化疗中，高PLR和高NLR的患者预后差于单项升高的患者，而两项均低的人预后最优。此外，Ishizuka等[10]采用积分形式对血小板和NLR联合（combination of platelet count and neutrophil to lymphocyte ratio ，COP-NLR）在胃癌术后生存评估中的价值进行研究，其中无血小板和NLR升高积0分，有其中一项增高1分，两项均增高累积2分。该研究通过统计学方法证实了3组患者术后生存时间、总存率和癌症和肿瘤相关生存率存在差异，表明了COP-NLR积分的越高的胃癌患者，预后越差。研究还证实了COP-NLR与肿瘤标记物（如癌胚抗原，糖类蛋白CA19-9）没有明显相关性，这为没有肿瘤标记物升高的胃癌患者的预后评估提供了新思路。
三、血常规指标的局限
关于血常规在胃癌的研究中仍存在一些缺点：（1）关于相关指标的取值，如血小板、NLR和PLR等，不同研究对升高或降低的标准缺乏统一，见表1。（2）多项研究的结果并不完全一致，甚至存在矛盾。（3）临床医生对其认识不够，故而对其研究的群体较小，多中心、大宗样本量的研究不多。（4）血常规与胃癌预后相关的机制尚不清楚，有待基础医学进一步研究证实。
综上所述，血常规计数及其相关比值，尤其是PLT和NLR，在对胃癌的淋巴结转移、肿瘤浸润深度、肿瘤分期、预后判断、疗效等的观察中的作用受到重视并初步显现其意义。当前病理诊断学、影像诊断学、肿瘤标志物的检测构成了肿瘤诊断的主要方面；然而血常规作为临床上最常用的检查，它较组织细胞学安全，较影像学和肿瘤标记物方便且价格低廉。随着肿瘤细胞不断复制，其产生和释放的促炎性细胞因子和趋化因子等也会发生变化，因此血常规标志物的检测应该是动态、规律、结合临床的。随着基础医学和临床医学对其进一步证实，血常规标记物对胃癌的预后将有良好的发展前景，甚至对其他恶性肿瘤的预后评价带来帮助。
参考文献(略)
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