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作者 | 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新 来源 | 医学界儿科频道 在《患儿反复发热1年多，病因竟然是……》一文中，我们分析了一例反复发热1年多的病例的诊治过程。病例的诊治一波三折，有许多值得我们思考的地方：我们的病例考虑中枢性发热有依据吗？应如何治疗？发热查因应如何鉴别诊断？抗生素的使用是否规范？这个患儿先后做过染色体、微阵列等检查都没找到病因，那么，染色体基因检查如何选择？ 一、发热查因如何鉴别诊断？ 儿童发热的原因可分为感染性和非感染性两个方面，感染性疾病包括各种病原体导致的局部或全身感染，包括细菌、真菌、病毒、寄生虫、结核、支原体、衣原体和立克次体等；非感染性疾病主要涵盖肿瘤性疾病、遗传代谢缺陷病、风湿免疫病、中枢性体温调节障碍等。 图一：发热病因复杂多样 从感染部位角度考虑，应注意呼吸系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统、心血管系统等；与发热相关的儿童恶性肿瘤包括，白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤和恶性组织细胞病等；累及下丘脑体温调节中枢的疾病包括，颅脑损伤、大脑发育不全、中毒性脑病、脑炎后遗症等等。 目前中国儿童发热性疾病中，感染仍为最常见病因，其中呼吸道、消化道、泌尿道及神经系统感染更常见。通过体格检查、胸片、痰培养及抽血等可除外呼吸系统感染；大小便常规及培养可除外消化道及泌尿道感染；如怀疑神经系统感染，应行脑脊液及头颅影像学检查；而外周血象、血培养、骨髓培养等有助于鉴别败血症等全身感染情况。 二、病例为何考虑为中枢性发热？如何治疗 病例中，患儿呼吸系统疾病好转后仍反复发热，发热时间长达一年余，应考虑非感染性发热可能性更大。那么我们病例中发热有什么特点呢？ ▶患儿反复发热，体温升得快，降得也快； ▶在反复发热过程中，中毒症状不明显，不伴有出汗、发抖、寒战等表现； ▶相反出现发热时皮肤干燥、发汗减少，四肢发凉； ▶发热时，脉搏和呼吸增快不明显；没有明显的感染证据； ▶且这种发热容易受到外界环境温度的变化而波动； ▶高热时使用退热药效果欠佳，抗菌治疗无效； 这些都提示患儿为中枢性发热可能性大，结合小胖威利的核心致病机制——下丘脑垂体功能异常，可以考虑患儿系有基础疾病的中枢性发热。 儿科临床实践中，公认的、安全有效的退热药物主要有两个——对乙酰氨基酚和布洛芬，都属于非甾体抗炎药（NSAIDs）。这类药物主要作用机制是抑制机体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。花生四烯酸在前列腺素合成酶（COX）的作用下可以产生各种PG，PG参与各种生理和病理过程的调节，如炎症、发热、疼痛、凝血和胃酸分泌，以及血管、支气管和子宫平滑肌的舒缩。 图二：“退烧药”（NSAIDs）的作用机制：NSAIDs通过抑制COX来抑制PGs的合成，从而起到退热、抗炎、镇痛等作用 中枢性发热，是因中枢神经系统病变引起的体温调节中枢异常所产生的发热，显然NSAIDs是无法退热的，不产生降温的临床效果。而由于中枢性发热受环境温度的影响可出现波动，因此可以通过冷敷或调节环境及温度从而达到降温的作用，如空调、冰帽、冰毯等。效果不佳者，可以试用静脉滴注冷生理盐水或甘露醇，据报道对中枢性高热有显著疗效。此外，氯丙嗪对部分中枢性发热可以起到一定的治疗效果。 三、注意感染表象背后的真凶 患儿在反复呛奶后造成肺炎，此后反复发热，让医生误以为只是吸入性肺炎合并感染，只努力查找病原体信息，而忽略了对其他因素的考量。儿童呼吸系统感染，当然要积极寻找病原体，但是反复感染应该要重视全身性、系统性或遗传性疾病的可能。 图三：感染 一方面，呼吸系统感染在儿科临床占有很大比例，但许多全身性疾病往往是容易感染、反复感染背后真正的凶手。另一方面，许多遗传代谢缺陷病往往在感染后才诱发出临床表现，而不是一出生就发病。 很多人不理解，为何各种酶缺陷的病人，一出生的时候不发病，而是到一定年龄才发病，甚至到成年后才发病。这是因为，许多酶缺陷的患儿，并非是全或无的情况，更多时候是一种折中的状态。 如果把正常酶活性设定为1，患者的酶活性往往在低于0.6以下才发病；就算患儿的酶活性只有0.4，但在非应激的情况下，这种酶活性变足够满足生理需求。而当患者感染、应激、手术或外伤时，对酶活性的需要更高，这时候0.4的酶活性就无法满足需求，从而诱发病理状态。这就是为什么许多遗传代谢缺陷病往往在感染后才诱发出来，而这时候医生往往会把注意力集中在抗感染等方面，而忽略背后的原因，导致治疗效果不佳。 有些异常物质沉积的疾病，只有当代谢产物等堆积到一定程度才会发病。比如，肝豆状核变性，这个病是由于基因突变导致的铜转运障碍，但并非生后就发病，而是到一定年龄才发病。只有当铜在人体内堆积到一定程度才表现出症状，这类患儿多数在5岁后因肝病而就诊，很少在5岁前发现异常。据统计，10岁前，80%的病例因肝病而就诊；10-18岁，50%以肝病就诊，50%以神经精神疾病就诊；成人期，约75%的病例因神经精神疾病而就诊；10岁以后，也有少数病例因肾脏、内分泌和血液表现就诊。而且在有感染诱因的条件下，可能更容易导致患儿发病。 四、抗生素的规范使用 本病例在没有足够多的细菌感染证据的时候，就使用抗生素进行抗感染治疗容易使得诊治陷入误区。抗生素不断更换和升级，并没有带来疾病的转归，这时候应该积极寻找其他病因。 图四：抗生素耐药 抗生素的不合理使用是一个全球性的共同事实，美国门诊普通感冒处方中有抗生素占60%，我国北京儿童医院、上海市儿童医院门诊处方使用抗生素占80%-85%，其中普通感冒抗生素使用率占92%-98%，肺炎抗生素的使用更是高达100%（中华儿科杂志2002，40（8）458-460）。 小儿是抗生素使用频率最高的人群，其中急性呼吸道感染是儿科抗生素用量最多、最不规范的疾病之一。近年来，儿科感染致病菌的耐药不断增多，这与抗生素不合理使用是平行的。 抗生素的滥用在我国非常普遍，规范使用任重而道远。 五、医学是规范而又逻辑的科学体系 在临床诊治过程中，应按病史采集、查体、辅助检查、诊断及鉴别诊断等整体分析。儿科还应该注意评估生长发育情况、孕产史、家族史等，经常会有意外发现。有时候，我会把这种按部就班的做法比喻为写“八股文”。 特别是刚从事临床，重要的在于按部就班地做好每个环节，长期形成诊疗习惯、有体系有逻辑的诊治思维，才能最大程度地解决各种临床问题。笔者总结了如下各个环节的重要性，每个环节很重要，都缺一不可： 图五：重视诊疗的每个环节，才能做到最优解 如果本文的病例，能从采集病史的时候，认真询问孕产史、评估精神运动发育水平，或许能更早地找到患儿反复呼吸系统感染及反复发热的病因。 六、并非遗传代谢缺陷病都无药可治 许多人，包括许多医生都认为，遗传代谢缺陷病一旦确诊，就不能治疗。但事实并非如此，也并不是所有的遗传代谢缺陷病都无药可治。 生长激素是小胖内分泌紊乱治疗的核心药物，不仅在于改善身高，更重要的是改善体脂肪重新分布，增进肌肉，甚至改善智能等。小胖威利在综合干预下可以生活自理、不肥胖、改善智能，甚至可以从事简单的职业。国外有许多小胖威利，经过综合治疗，寿命可以接近常人，而我国多数在30岁前死于肥胖所致的并发症。 对于罕见病，不只是疾病罕见，治疗罕见病的药物也罕见（又称孤儿药），懂得诊治罕见病的医生也同样罕见，罕见病的路任重而道远。 七、染色体基因检查应如何选择 在儿科临床实践中，经常在考虑遗传代谢缺陷病的时候不知道该如何选择哪种检查。 什么叫染色体检查？做个形象的比喻，一条染色体相当于一本书，我们每个人都有46本书；书里面有很多章节，每个章节相当于染色体的一小片段；书本的每一页都写着密密麻麻的文字，每个字相当于一个碱基。 如此一来，我自己把染色体基因检查异常可以分为以下四个层次： ▶第一层次是，是否每本书都有，有没有缺掉一本书或多了一本书，比如特纳综合征的染色体为45X就属于少掉一本书，21三体综合征，就相当于多一本书，这种情况叫染色体病； ▶第二个层次是，每本书都有，但书本里章节重复或者缺失，比如猫叫综合征患者第5号染色体短臂缺失，故又名5p-综合征，为最常见的缺失综合征，因婴儿时有猫叫样啼哭而得名，这种情况较染色体微缺失/微重复； ▶第三个层次是，每本书都有，章节不多不少，但是有字写错了，可能写错几个字也可能只写错一个字，可能是插入一个字，也可能是字的顺序搞反了，这种情况叫基因突变； ▶第四个层次是，每本书都有，章节不多不少，字也没写错，但是字体太淡或太模糊，印刷质量不行，这种叫表观遗传，即DNA序列正常，而表达异常。 图六：生命是精细的调节 我们常说的染色体检查是“染色体核型分析”，是看是不是46本书都在，所以所说的染色体正常是很粗糙的说法，这种是解决第一个层次的问题。常见的有21三体综合征、18三体综合征、47XXY、特纳综合征等。 微阵列是什么玩意儿，就是看是否每本书的每个章节或大的段落都在，微阵列比较基因组杂交、FISH可以判断染色体是否存在缺失、重复或异位，这种解决的是第二层次的问题。如果一个患儿存在多系统问题，有多发畸形，则通常可以选用这一层次的检查。 那啥是测序，测序就是看，某个特定区域的所有文字是否正确。包括一代测序、二代测序和三代测序等，主要用于检测是否存在基因突变，解决的第三层次的问题。二代三代测序同时也可以检出染色体重复及微缺失等问题，目前正广泛应用于临床。测序主要用于单基因疾病的检测，通常需要有目标基因作为测序对象。但二代测序则可以选panel（比如癫痫相关基因）、全外显子测序、全基因组测序等。 而表观遗传，往往需要特别的方法检测才行，比如甲基化分析等。 所以遗传相关基因染色体检查绝不是说一句，染色体没问题就能解决的，起码有四个层面的。常见的遗传相关检查还包括MLPA、FISH、各种Sanger测序(PCR)，Panel测序，外显子测序，全基因组测序…… 通过这两篇文章的学习，你对发热待查、抗生素的使用，染色体基因检查有没有新的认识呢？欢迎留言区谈谈你自己的感受和体会！ |
