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PD-1/PD-L1免疫疗法 1 免疫疗法的作用机制 PD-1，英文全名Programmed Death 1，又称程序化死亡分子，是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，它会与肿瘤细胞表面表达的一种蛋白PD-L1发生作用。PD-L1，英文全名 Programmed Cell Death-Ligand 1，又称细胞程式死亡-配体1。 PD-1/PD-L1免疫疗法的作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。 肿瘤细胞是怎样伪装而逃避追杀的呢？ 狡猾的肿瘤细胞利用了PD-1的启动开关—配体PD-L1。PD-L1在多种实体瘤中持续表达，通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合，就如同给T细胞使用了障眼法，对肿瘤细胞视而不见，使其逃避了免疫系统的监视及杀伤，继续逍遥法外。为了揭露危险分子的真面目，就要给监督者一双慧眼，助其撕下对方伪善的面具。PD-1/PD-L1抑制剂就因缘际会成为了“慧眼”。  肿瘤细胞的障眼法  PD-1/PD-L1成为慧眼 PD-1/PD-L1这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：我是好细胞，别杀死我。 PD-1抑制剂也好，PD-L1抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血的战士一样，对癌细胞这个敌人展开攻击。 2 免疫药物的作用机制 前文已述及PD-1/PD-L1免疫疗法的作用机制，笔者接着再向大家介绍PD-1/PD-L1药物的作用机制。这两类药物在作用机制上有什么差异，可不是只差一个“L”这么简单。 回顾下前文关于抗体的基础知识，抗体分为IgM、IgD、IgG、IgA、IgE五类。其中，IgA有IgA1-IgA2两个亚类，IgG有IgG1-IgG4四个亚类。  抗体的类型 抗体的基本结构是一“Y”型的四肽链，由两条完全相同的重链和轻链组成。重链和轻链之间以二硫键相连，组成一个轻、重链配对的对称分子。其中，重链和轻链近氨基端的1/4或1/2氨基酸序列的变化很大，称为可变区（V区）；其他部分氨基酸序列则相对恒定，为恒定区（C区）。C区不结合抗原，但可介导抗体的许多效应功能，如：激活补体、结合NK细胞表面Fc受体介导ADCC等。 抗体要发挥作用依赖于细胞介导的细胞毒作用，学名叫ADCC。IgG在这里发挥关键作用，一是识别抗体，二是结合Fc受体。IgG抗体的Fab段特异性结合肿瘤细胞表面抗原，而Fc段与Fc受体结合，刺激这些细胞释放多种效应因子杀伤肿瘤细胞。通俗的说，需要IgG分子和抗体通力合作，才能有效地激发ADCC。  抗体的结构 抗体药物大都是围绕IgG来开发的，有两个指标值得关注：Fc受体亲和力、ADCC活性。  IgG1在血浆中含量最多，两个指标都强，是重组抗体药物应用最多的亚型； IgG2两个指标都弱，很少选择用来开发抗体药物； IgG3亲和力强，但半衰期只有9天，考虑到药代动力学需要更频繁的给药，很少选择用来开发抗体药物； IgG4没有激活补体的功能，两个指标都弱，但IgG4具有良好的抗原结合能力，大部分治疗性抗体选择发挥其阻断效应而尽量避免Fc段结合后的补体效应和ADCC作用。 PD-1/PD-L1抗体的作用机制不同于以往抗癌抗体依赖ADCC活性杀死癌细胞的机制，获批的药物大多数没有ADCC活性，O药和K药采用IgG4抗体结构不至于严重损害淋巴细胞。药厂在研发药物时出于不同目的，选择了去除或是保留ADCC效应。目前没有证据证明哪种策略疗效和安全性更好。B药的获批说明，保留ADCC效应是可行的。 总结： 药物的设计思想是采用PD-1抗体阻断表达于淋巴细胞的PD-1信号，用PD-L1抗体阻断表达于肿瘤细胞的PD-L1信号，因此，PD-1抗体和PD-L1抗体选择了不同的抗体结构。PD1抗体可以阻止PD1与PD-L1和PD-L2结合，但无法阻断PD-L1和CD80之间的结合。PD-L1抗体可以阻断PD-L1与CD80和PD-L1的结合，但是无法阻止PD1与PD-L2结合。列表如下。  PD-1/PD-L1抗体阻断机制 免疫药物 目前批准上市的PD-1抗体有： 默克（Merck）的Pembrolizumab（商品名Keytruda，以下简称K药）、百时美施贵宝（BMS）的Nivolumab（商品名Opdivo，以下简称O药）。  目前批准上市的PD-L1抗体有： 罗氏/基因泰克的Atezolizumab（商品名Tecentriq，以下简称T药）、阿斯利康的Durvalumab（商品名Imfinzi，以下简称I药）和EMDserono/Pfizer的Avelumab（商品名Bavencio，以下简称B药）。 5种获批的PD1/PD-L1抑制剂结构差异： ①K药：PD-1抑制剂，全人源化的IgG4，去除了Fc段的ADCC功能； ②O药：PD-1抑制剂，全人源化的IgG4，去除了Fc段的ADCC功能； ③T药：PD-L1抑制剂，全人源化的IgG1，去除了Fc段的ADCC功能； ④I药：PD-L1抑制剂，全人源化的IgG1，去除了Fc段的ADCC功能； ⑤B药：PD-L1抑制剂、全人源化的IgG1，保留了Fc段的ADCC功能。 肺癌的PD-1/PD-L1免疫疗法 非小细胞肺癌（NSCLC） 一线治疗 抗PD1/PD-L1单药治疗 K药-获批  Keynote-024研究 目的：III期临床试验，评价免疫治疗药物K药较标准的含铂化疗应用于高表达PD-L1（定义为超过50%肿瘤细胞表达PD-L1）的晚期NSCLC初治患者的有效性。 做法：总共有16个国家的305例患者纳入研究，1:1随机分配到K药组及化疗组。化疗组的患者病情进展后交叉应用K药作为二线治疗（约44%）。K药组（200mg，每3周一次，最多35周期，或至疾病进展）或4～6周期含铂化疗，非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗。 结果：与标准一线化疗比较，K药组较化疗组显著延长了主要观察终点PFS近4个月（10.3月对比6个月）。客观缓解率ORR（44.8%对比27.8%），OS（两组未达到）。此外，K药提高生活质量、治疗相关不良事件（AEs）降低，3～4级免疫相关AEs为9.7%。简而言之，对于超过50%肿瘤细胞表达PD-L1的人群，K药比化疗有更好的有效率、更长的缓解时间、更低的副作用。 K药获批NSCLC一线治疗 根据Keynote-024结果，2016年10月24日美国FDA批准K药用于一线治疗PD-L1强阳性、EGFR或ALK阴性转移性NSCLC，欧洲药品管理局（EMA）也批准同样的适应症。 在ASCO2017年会上公布了Keynote-024研究的最新结果。K药组和化疗组接受二线或以上治疗的患者分别有48例（31.2%）和97例（64.2%），化疗组中有80例患者根据研究方案从化疗组交叉接受K药治疗，14例患者接受了试验外的抗PD-1治疗。截止最后随访日期，K药组有56例（36%）仍在接受一线的K药治疗。因为一线K药治疗显著延长了PFS，K药组接受二线治疗的患者比例少于化疗组。K药组的PFS2显著优于化疗组，中位的PFS2分别为未达到（NR）和8.6个月。中位随访时间至19个月后，K药组的更新OS仍显著优于化疗组，尽管化疗组有更多比例患者接受交叉治疗。更新的中位OS和PFS2总结见下表。 Keynote-024最新研究结果（ASCO2017） O药-未获批 K药进军一线，O药也同样在布局一线，这就是Checkmate-026，与K药的阳性结果相比，O药败走了滑铁卢。与一线化疗相比，在PD-L1≥5%阳性表达的患者中O药未能增加ORR、PFS、OS。 Checkmate-026研究 III期纳入PD-L1表达阳性（＞5%）晚期NSCLC共423例，比较O药与标准一线化疗，化疗组可选择维持治疗（38%患者培美曲塞维持）。与化疗比较，PFS无获益（4.2月对比5.9月），OS无获益（14.4月对比13.2月），ORR无提高（26.1%对比33.5%）。 两款万众瞩目的PD-1药物，为何在一线战场上取得了截然不同的结局呢？ 这可以从两个药物在进攻免疫治疗市场上不同的研发策略谈起。O药起步早，一开始在黑色素瘤取得历史性突破后，马上转战肺癌、淋巴瘤、泌尿系肿瘤等，意图明显，在于一网打尽各类肿瘤适应症。这一策略在二线治疗的时候取得了良好的结果，但在一线治疗时，一味的追求利益最大化，不顺应精准医学的大潮流，难免遭遇失败。K药虽然起步晚，从一开始便将治疗人群定位在一小部分具有高PD-L1表达的患者上，不盲目扩大治疗人群，而是主攻最佳获益人群，这一策略符合精准医学潮流，最终取得了成功。 每一款药物的成功获批或上市都不是一劳永逸的，Keynote-024研究的药物相关严重不良反应发生率比例仍然不低，如何筛选适合人群，并在这类优势人群中提高ORR、PFS、OS，减少AE，新的征程和号角又将吹响。 T药-未获批 II期Birch研究：纳入未经治疗NSCLC患者142例，T药（1200mg静脉滴注，每3周一次），ORR25%、中位PFS和OS分别为7.3月和23.5月，严重AEs发生率33%。结果说明T药一线使用有效。IMpower110和IMpower111正在进行，在PD-L1阳性（＞1%）晚期NSCLC比较T药与化疗的优劣。 B药-未获批 I期Javelin研究：纳入未经治疗晚期NSCLC患者156例，不论PD-L1表达，B药（10mg/kg，每2周），ORR22.5%，中位PFS4.4个月，3级治疗相关AE发生率11%。III期Javelin-Lung100研究正在进行，在PD-L1阳性NSCLC患者中比较化疗与B药的优劣。 PD1/PD-L1单抗联合化疗 K药联合化疗-获批 根据Keynote -021的II期结果，2017年5月11日美国FDA批准K药联合化疗用于非鳞晚期NSCLC一线治疗。 Keynote -021研究 II 期纳入未经治疗的123例患者随机分入K药联合培美曲塞 卡铂4周或培美曲塞 卡铂4周期，培美曲塞可维持治疗，疾病进展后化疗组32%交叉到K药组治疗。联合治疗提高ORR（55%对比29%）和PFS（13个月对比8.9个月）。对比化疗，联合治疗组3～4级AEs增加（39%对比26%），但因治疗相关AEs治疗中断两组类似（10%对比13%）。 Keynote -021的III期临床将进一步确认该研究结果。 K药联合化疗获批NSCLC一线治疗 在ASCO2017年会上公布了Keynote -021G队列的更新结果，75%的化疗组患者二线接受试验外的抗PD-1治疗，K药联合化疗组疗效仍然超越单独化疗组，ORR分别为56.7%VS 30.2%，中位的PFS分别为未达到（NR）和8.9个月。 癌症患者交流群 癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士帮助大家解决治疗过程中的各种问题。 |
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