三大痛点
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CD47是广泛表达于正常细胞表面的一种蛋白质，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。不幸的是，癌细胞也学会了这一机制：在表面过表达CD47，使巨噬细胞将它们当作“正常细胞”，从而躲避了被“吃掉”的命运。 作为PD-1之后被寄予厚望的肿瘤免疫治疗靶点，近几年，国内外多家公司针对CD47进行了布局。近日，因制药巨头吉利德（Gilead）宣布将斥资49亿美元收购CD47领域的“明星公司”FortySeven，该靶点再次引发关注和讨论。 去年12月，在ASH上，Forty Seven发布了一项令人振奋的临床研究结果，其CD47抗体magrolimab联合azacitidine治疗使得先前未经治疗的高风险骨髓增生异常综合症患者亚组总缓解率（ORR）达到92%，先前未经治疗的急性髓系白血病患者亚组ORR达到64%。这些积极的数据为其他开发抗CD47疗法的公司带来了很大的鼓舞。 据NextPharma数据库显示，目前全球有超过50个在研抗CD47疗法，其中有近20个候选药物已经在开展临床研究，包括多家中国公司的项目，如宜明昂科IMM01和IMM0306、天境生物TJC4、翰思生物HX009、再鼎医药ZL-1201、信达生物IBI188、恒瑞医药SHR-1603等。不过，尽管目前已有多个候选药物进入临床试验，但如何设计出更安全、有效的CD47靶向药物仍是各家公司正在努力的方向。 以CD47为靶点的药物开发究竟有哪些困难需要克服，近日，宜明昂科董事长兼总经理田文志博士与医药魔方Pro分享了他的见解。  田文志博士在回国创业前就已关注到CD47这一靶点。2009年下半年，他还在美国一家抗体药物公司（ImClone Systems）工作时，看到了一篇描述CD47与癌症预后相关性的文章，之后很快起草了针对CD47靶点开发抗体药的Proposal。公司批准该Proposal后，团队就启动了相关药物的研发，并首先利用抗人CD47单克隆抗体B6H12做了一系列体内外研究。在SEM-K2移植瘤模型上，他们证实了给荷瘤小鼠使用B6H12能够完全清除已经建立的肿瘤。但是很遗憾，ImClone Systems被礼来并购后，该项目就被砍掉了。 2011年，田文志博士回国自主创业，但由于CD47这一靶点当时还不“红火”，投资方拒绝冒险，因此未能开展针对CD47的抗体药物研发。2015年6月，他开启了有自主选择权的二次创业，创办了宜明昂科，正式启动抗CD47疗法的开发。当时，Forty Seven还未成立，CD47实际上还处于“默默无闻”的状态。直到2016年2月，Forty Seven公司成立并宣布完成大额融资，才引起业界对该靶点的重视。 三大痛点 田文志博士称，针对CD47开发抗体类药物需要关注三大痛点：1）红细胞毒性；2）T淋巴细胞毒性；3）IgG亚类选择。 由于正常细胞（包括红细胞、T淋巴细胞等）也表达CD47，因此需要特别注意所开发的抗体是否会对正常细胞带来不利影响。如果抗体与红细胞结合，则可以通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是通过Fc介导的效应功能（ADCC/ADCP）引起NK/Mf细胞攻击红细胞。因此，如何避免与红细胞结合就成了CD47抗体药物开发的第一个痛点。 对于T淋巴细胞，如果CD47抗体与T淋巴细胞CD47的某个表位结合，就有可能引起T细胞凋亡[1]，如果开发的抗体药碰巧引起了T淋巴细胞凋亡，那么临床开发就不可能成功，这是第二个痛点。 第三个痛点是IgG亚类的选择。由于CD47这个免疫检查点对应的免疫细胞是巨噬细胞，而激活这类细胞依赖于Fc-FcgR相互作用，仅仅阻断CD47-SIRPα相互作用是不足以激活巨噬细胞的，从这方面考虑，CD47抗体应该选择IgG1才能够激活巨噬细胞。然而由于CD47抗体多半能与红细胞结合（即使经过大量筛选，也很难排除与红细胞的结合，只能筛选结合相对较弱的抗体），如果选择IgG1，则会激活免疫细胞（Mf, NK）对红细胞进行攻击，所以为了避免由此而产生的红细胞毒性，只能选择IgG4，这样一来，抗肿瘤活性就大打折扣，单独用药的疗效十分有限，必须与其它具有ADCC/ADCP活性的抗体药联用才能达到预期效果。到目前为止，所有开发CD47抗体的公司，都选择了IgG4。 基于以上三大痛点，宜明昂科在开发抗CD47疗法时非常小心。目前，公司成功开发的国内首个靶向CD47融合蛋白药物IMM01和全球首个同时靶向CD47和CD20双抗药物IMM0306均获得NMPA临床实验许可。 田文志博士说：“IMM01最大特点是：1）完全不与红细胞结合；2）对T淋巴细胞没有影响；3）选用了IgG1-Fc，可以做到单药有效，并拓展了联合用药的范围，完全不受其它靶向抗体药IgG亚类的限制。比如，CD47抗体（IgG4）只能与其它IgG1抗体联用才具有预期效果，如果与其它IgG4抗体联用（比如PD-1抗体），很难产生协同效应。IMM01目前已率先在中国和日本获批发明专利，在美国和欧盟的专利申请还在受理中。” “IMM0306是基于IMM01的特点而设计的针对CD47xCD20的双靶点分子（mAb-Trap），即选用IMM01的功能区（SIRPα膜外端片段）与CD20抗体的重链链接而成，既具有双靶点协同效应，又没有红细胞毒性。此外，mAb-Trap分子结构具有优越的CMC优势，产量高、得率高，完全没有其它双抗结构高聚体、产量低、易错配等缺点。” 临床验证 谈及针对CD47的药物开发现在有哪些关键问题需要解决，田文志博士认为，前期研究已充分证明这类疗法疗效显著、安全可控，接下来就得看扩大临床样本后的表现了。就目前国外公司的临床数据来看，该靶点已基本得到临床验证。Forty Seven公司有可能率先递交新药上市申请。近期该公司被吉利德天价收购说明大药企已经非常看好CD47-SIRPα这个赛道的前景。 不过，需要指出的是，由于一些早期布局该靶点的公司为了抢速度可能没有进行大规模筛选，获得的抗体可能或多或少会触碰到以上三大痛点，尤其是之前被忽视的第二大痛点（诱导T淋巴细胞凋亡），如果不做排除，临床试验会存在一定风险。 联合用药 关于该领域未来的方向，田文志博士表示，基于PD-(L)1抗体的肿瘤免疫疗法已被证明切实有效，但也存在患者获益率较低（20%-40%）的局限性，而CD47靶向药物则可以弥补PD-(L)1抗体的不足，因为通过CD47靶向药物激活的巨噬细胞可以将肿瘤抗原递呈给T细胞，具有抗肿瘤免疫放大效应，因而可以达到持久疗效。
相关论文： [1] Rolf D. Pettersen et al. CD47 Signals T Cell Death. The Journal of Immunology(1999). 参考资料： 1# Forty Seven, Inc. Announces Updated Data from Ongoing Clinical Trial of Magrolimab Showing Robust, Durable Activity in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia（来源：Forty Seven）  |
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