近年来,CD47单抗已成为最炙手可热的靶点之一。2020年3月,吉利德科学斥资49亿美元收购专注于CD47抗体研发的Forty Seven公司,收购金额为Forty Seven公司市值的两倍;无独有偶,天境生物以19.4亿美元的高价将公司CD47单抗TJC4 License out艾伯维。MNC的加入彻底点燃了这一领域,信达生物、宜明昂科、尚健生物等相继入局。 CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α(SIRPα)的N末端结合,并发出“别吃我”(Don’t eat me)信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时,细胞表面的CD47逐渐丧失,衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路,通过高表达CD47,肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用,进而实现免疫逃逸。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达,利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路,恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。 CD47与SIRP-α通路图示 针对CD47引发的严重血液毒性问题,相关企业开始探索改进之路。改进方法包括改良给药方式(低剂量诱导)、降低药物与红细胞的结合能力、结合独特抗原表位等。 (1)改良给药方式:Forty Seven公司的Magrolimab是CD47的代表药物,其规避血液学毒性的方法为低剂量诱导。低剂量诱导的核心在于先使用1mg/kg的诱导剂量清除衰老的红细胞,并刺激网积红细胞成熟分化产生新的红细胞,之后再使用30mg/kg的维持剂量时,红细胞不再易被杀伤,由此降低血液毒性。此外,Magrolimab的Fc片段采用的是IgG4,代替可引发强烈ADCC和CDC的IgG1。 Magrolimab单用疗效并不乐观,但联用效果卓越。在2020年ASCO会议上,吉利德公布了Magrolimab联合阿扎胞苷(AZA)在急性髓性白血病(AML)患者的Ⅰb期临床试验数据。在34例可评估患者中,ORR达65%(22/34),CR达44%(15/34),SD达32%(11/34)。与阿扎胞苷单药方案相比,联用方案的缓解时间更快,且经流式细胞仪检测,37%的CR患者MRD为阴性。而针对骨髓增生异常综合征(MDS),Ⅰb期临床试验结果显示Magrolimab联合阿扎胞苷(AZA)的ORR达91%,CR达42%,随着时间的推移,联用组患者反应逐步加强,6个月CR提升至56%。 (2)降低药物与红细胞的结合能力。Trillium Therapeutics是一家专注于肿瘤免疫疗法的公司。TTI-621和TTI-622是公司自主研发的两款SIRPαFc融合蛋白,可阻断CD47与SIRPα通路。研究表明,与CD47单抗相比,SIRPαFc对红细胞的亲和能力较低,这是由于SIRPαFc分子与CD47的结合受到其在细胞膜的构像影响,而CD47抗体不受CD47在细胞膜的构像影响,因此SIRPαFc不易与红细胞的CD47结合,血液毒性较小。 SIRPα Fc与红细胞结合能力弱 TTI621与TTI-622差异 TJC4作用机制 TJC4作用机制
数据来源:天境生物 |
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