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在中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会主办的由安徽医科大学第一附属医院和烟台毓璜顶医院承办的生殖内分泌专业委员会第二届学术年会上，我国知名生殖医学专家安徽医科大学校长、安徽医科大学妇产科学系主任、安徽大会第一附属医院生殖中心主任曹云霞教授结合其团队的研究成果介绍了复发性流产的病因学研究以及防止对策。 曹教授分别介绍了复发性流产（RSA）的定义及流行病学特征、RSA的病因学研究进展、RSA的防治策略，RSA诊治要点及热点问题探讨。曹教授指出RSA是指与同一配偶连续发生的早期自然流产，一般指的是经过超声学或组织学认定的宫内临床妊娠，不包括生化妊娠和输卵管妊娠流产，关于流产几次算是复发性流产各国的认定有所不同：美国生殖协会定义为≥2次，英国皇家妇产科医师协会定义≥3次，我国的认定相对宽松，将≥3次的28周之前妊娠丢失定义为RSA。
曹教授介绍，自然流产的发生率为12%-15%，RSA占其中1%-5%，早期妊娠或者临床前妊娠，有60%是种植失败导致。在临床妊娠后去掉12%-15%的自然流产，最终活产率只有25%，这就是生殖医学面临的巨大挑战。再次妊娠的风险随着流产次数的增加而增加，有活产史的女性在经历过6次以上流产时，再次妊娠流产率高达53%，无活产史的女性，情况更加严峻，只要流产超过2次，再次妊娠流产率已经达到50%。
曹教授认为RSA是一种或多种多因素导致的不良妊娠结局，且通过研究发现有50%左右的RSA患者是以下原因： 1、遗传学因素 ——父母染色体异常及多态性： RSA患者有3%-5%存在自身或配偶的染色体异常，包括染色体易位（相互易位和罗伯逊易位），其次为性染色体嵌合，染色体倒位等。虽然染色体多态性对于人类功能与表型的意义尚不明确，但是研究却发现RSA患者染色体多态性频率明显高于正常人群，可能与影响染色体运动、减数分裂配对异常、姐妹染色单体凝聚有关。根据曹教授报告的一项研究数据显示，染色体结构或数目异常占复发型流产的3.2%，以13/14号染色体罗氏易位最常见。染色体多态性的检出率为14.47%，显著高于正常人群的2.6%，常见的是1号染色体长臂异染色质次级缢痕发生率最高。 ——年龄与配子非整倍体发生有关 随着年龄增加女性卵母细胞非整倍体发生率增加，尤其是在43岁以后，这种相关性更加明显和剧烈，45岁以上已经很难有正常胚胎了，曹教授也提示广大生殖医生，由于二胎政策的放开放等因素，许多高龄女性有生育需求，但是作为生殖医生应该帮助患者更加科学的认知风险和面对失败的可能。男性精子非整倍体的发生率也随年龄增加而增加，除此之外，还有异常精子数增加、精子DNA碎片化、核染色质聚解也与复发流产有关联。 ——流产胚胎的遗传学分析 （1）RSA患者胚胎染色体异常率为40-50%，低于散发流产的70%，这也提示散发流产的遗传性因素可能更高。有意思的现象是RSA患者流产次数越高，胚胎染色体正常概率就越高，但是其再次流产率也同样增高。 （2）RSA患者有40%染色体数目异常，数目异常中发生最多的是非整倍体，染色体结构异常占比较小，只有9.13%，基本为微缺失和微重复。 （3）RSA患者的流产次数（2次以下VS3次以上）、年龄分层（35岁以下VS35岁以上）、核型比较（正常核型VS异常核型）差异均无统计学意义。但是一个令人惊奇的结果是RSA患者中男性胚胎明显高于女性胚胎，且差异有统计学意义，原因有待于进一步研究。
2、解剖学因素 遗传因素包括先天子宫畸形，如双角子宫、纵膈子宫、单角子宫、双子宫等，都与RSA密切相关，因为子宫畸形与宫腔容量和血供等也有关系。 ——子宫肌瘤 子宫平滑肌瘤是是引起RSA的原因之一，可能与肌瘤的宫腔占位和局部血供不良有关。 ——宫腔粘连 宫腔粘连导致宫腔缩小和子宫内膜纤维化、胎盘功能不全和子宫内膜局部炎症，宫腔粘连导致的不孕和反复流产预后极差，再次妊娠流产率较高，是世界范围的难题。 ——宫颈机能不全 宫颈机能不全是晚期自然流产的主要原因，包括先天性宫颈发育不全和创伤或手术导致的损伤等，但是对宫颈机能目前临床上没有明确诊断，测量宫颈长度和宫颈内口扩张距离等方法并不科学，一般根据美国ACOG的指南，1次以上的无痛性宫颈扩张，没有进入产程无胎盘早剥的中孕流产史，予以预防性宫颈环扎。 3、免疫学因素。 ——自身免疫 抗磷脂综合征（APS），APS作为一种非炎症性自身免疫性疾病，是RSA的高危因素，具有重要临床意义，所有RSA患者应进行常规检测；结缔组织病（SLE）、抗甲状腺抗体（ATAs）与RSA关系密切，应予以注意；抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体，等于RSA关系证据不足，不建议常规筛查，以免为病人无故增加负担。 ——同种免疫 免疫紊乱是RSA潜在的重要病因，包括NK细胞、T细胞、巨噬细胞、补体及封闭抗体功能异常，目前比较认同的指标有Th1、Th2失衡，细胞毒性NK数量和活性增加，封闭抗体阴性等，但是目前仍然缺乏统一的诊断方法和标准，所以免疫因素与RSA的关系还需要进一步研究。 4、遗传性易栓症，遗传性易栓症是指遗传因素导致的高血栓形成倾向状态，能引起子宫—胎盘血流减少，胎盘血栓形成还会造成流产或导致胎盘宫内发育受限和胎盘早剥等妊娠并发症。曹教授研究发现遗传性易栓症的有关因子中，不同种族与RSA有关的因子并不相同，研究时应该予以注意。 5、内分泌因素 ——甲状腺功能异常 因为妊娠期对甲状腺素需求量增加，所以甲状腺功能减退与和抗甲状腺抗体（ATAs）与早期妊娠独立相关，因此对ATA阳性的孕妇，需要评估甲状腺功能，调整甲状腺素补充量。 ——多囊卵巢综合症和肥胖 PCOS患者有较高的自然流产率，RSA的发生率也比普通人高，过去多认为是与PCOS患者高LH和雄激素水平有关，但是最新研究却发现高胰岛素抵抗才是PCOS发病机制的重要环节。 ——黄体功能不足 由于黄体酮的脉冲式分泌的特征，黄体功能不足的真实临床发生率很难测定，黄体酮可以反映胚胎发育情况，但是不应作为专门RSA标志。 6、感染性因素 国外一般认为感染性因素与RSA关系不大，但是我们在临床上发现感染与RSA关系密切，尤其是孕晚期的患者，一些常见感染性疾病即可能导致RSA，“2016年复发性流产中国专家共识”认为感染与晚期RSA关系密切，对于生殖系统存在感染的患者应予以抗感染治疗。但是不推荐对RSA患者进行TORCH筛查。 7、环境性因素 有些明确的环境因素如：重金属、有机溶剂、乙醇、电离辐射是明确的致畸物，咖啡因、吸烟、高热环境杀虫剂是可以致畸物，孕期大剂量暴露于（可疑）致畸物与妊娠丢失有关。诊断x摄线，微波炉，超声、电磁场巧克力染发剂指甲油除草剂植物雌激素等是否有关，存在争议，尚不确定。 曹教授同时也强调，不容乐观的仍有一半以上的RSA是不明原因导致的，还没有找到到原因，针对不明原因的研究，曹教授给出了几点提示：双方染色体核型正常的夫妇，为什么会反复出现胚胎异常？临床上染色体及精液指标正常的男性其不同配偶均出现RSA，这样的RSA是否跟男性无关？男性因素在RSA的发生中占有多少比重？
在介绍了RSA的发病因素之后，曹教授分享了自己团队最新的研究数据： 1、2015-2016年406位早期RSA中，单种病因中，免疫异常占比最高达13.79%，其次是染色体异常占比13.3%，不明原因占52.46%。 2、免疫因素依次为：抗磷脂综合征（71.43%）、未分化结缔组织（15.87%）、干燥综合征（7.94%）、系统性红斑狼疮（4.76%） 3、染色体异常率为2.21%，染色体多态性为11.58 4、流产2次和流产大于3次的病因学比较重，仅解剖因素在大于3次的构成比中大于2次，其余因素（染色体异常、内分泌异常、免疫异常、男性精液异常）差异均无统计学意义。
最后介绍了复发性流产的防治策略和临床诊疗要点： 1、对RSA患者详细排查，进行病因学诊断，针对病因治疗是主要防治策略； 2、连续发生2次自然流产应重视病因的评估和排查，但是同时也应注意避免过度检查和过度治疗； 3、介绍2016年复发性流产的中国专家共识中推荐的RSa病因排查流程； 4、针对病因治疗： ——染色体异常 对于染色体异常或多态性，明确异常位点的，可以进行PGD/PGS治疗。对于不能产生正常配子的染色体异常建议供精、供乱助孕，对有RSA的高龄患者依据条件选择PGS或自然妊娠，要加强孕期管理和产前诊断。 ——解剖学因素 建议对所有早期RSA患者及1次以上晚期自然流产者进行盆腔超声检查，目的是确定有无子宫发育异常、子宫肌瘤、子宫腺肌症及宫腔粘连等病变，对诊断存疑者可通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声加以确诊，确诊解剖因素者予以手术纠正。 ——免疫学因素 应该重视多学科共同管理，对于自身免疫性疾病，治疗上可使用使用小剂量司匹林和肝素，羟氯喹、强的松等免疫抑制剂的使用目前上存在争议；对于同种免疫性疾病，对于淋巴细胞主动免疫治疗（LIT）或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但是免疫治疗对防治RSA确有一定疗效。 ——遗传性易栓症 遗传性易栓症一般没有其他临床表现，血液学也没有明确诊断标准，曹教授建议有条件的额机构可以尝试进行蛋白C、蛋白S、蛋白Z、抗凝血酶Ⅲ等基因蛋白和活性的检测，可以采取抗凝治疗，但是还没有可参考的的治疗方案。 ——内分泌因素 根据内分泌种类进行相关治疗，甲亢和加减需要在孕前积极检测并予以干预；亚临床甲减的患者酌情补充甲状腺激素，特别是ATAs的患者，建议将TSH调整至2.0-2.5mIU/L；建议PCOS及肥胖患者孕前积极控制体重，改善胰岛素抵抗状态后方可受孕；对黄体不足者予以孕激素补充，但是一定要避免药物滥用，建议参考孕激素使用专家共识。 ——感染因素 存在生殖感染的RSA患者，在孕前予以抗感染治疗，避免孕早期用药，一定做妇科检查。 ——环境因素 避免接触有毒环境、射线、有害物质；改善不良生活习惯如吸烟、酗酒、咖啡等；疏导不良情绪，避免过度紧张、抑郁及悲伤。
在介绍了不同因素导致的RSA的治疗原则之后，曹教授还介绍了的孕激素的测定和补充原则、β-HCG检测的意义、超声的诊断价值和注意事项等，并指出“孕激素防治流产的中国专家共识”中指出复发性流产是孕激素补充的适应证，并介绍了推荐剂量和给药方式。曹教授对复发性流产的病因、诊断、治疗的精彩解读为复发性流产的规范性治疗提供了新的依据，引来与会医生的热烈响应。 |
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