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糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）诊断与治疗的理念，在2002年美国糖尿病学会（ADA）发布指南以后的15年间有了突破性进展[1]，表现在如下几个方面：（1）常规、广泛应用眼光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)作为评估视网膜病理改变及评估视网膜厚度的有效手段；（2）眼底照相机揭示眼底更大范围的微血管病变；（3）抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)不仅作为治疗水肿累及黄斑中心凹的一线选择，目前也推荐治疗增殖期DR（proliferative DR, PDR）；（4）慢性高血糖不仅导致视网膜血管病变，同时也导致视网膜神经元的损伤，两者为视力下降的共同原因。另外，随着内科药物以及诊疗设备的进步，患者在糖尿病的综合治疗方面获益更多。本次声明由密西根大学Kellogg眼科中心的Thomas Gardner教授组织，邀请8位著名眼科教授如John Hopkins医学中心、Wilmer眼科研究所的Sharon D. Solomon教授以及美国国立眼科研究所Emily Chew教授等，于2017年3月发表了最新的DR诊断及治疗的立场声明[2]，其内容同时适用于医师及患者。 一、流行病学 DR为1型和2型糖尿病所致的高度特异性微血管并发症，其患病率与糖尿病病程及血糖控制情况强相关。基于全球35个研究中心于1980至2008年开展的流行病学研究的Meta分析表明，DR与PDR的患病率分别为35.4%和7.5%[3]。此外，糖尿病也是白内障、青光眼等其他眼部疾病患病的易感因素。除糖尿病病程以外，DR发生发展的危险因素还包括慢性高血糖[4,5]、周围神经病变[6]高血压[7]、血脂异常[8]。大型人群队列研究发现，严格控制血糖可以预防和减缓DR的发生与发展；控制血压也证实可以减缓2型糖尿病所致DR的发生，但在研究中发现严格控制收缩压在120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下与目标收缩压控制在140 mmHg以下，对DR的进程影响没有明显差异，在减缓DR进程方面没有明显获益[9,10]。使用非诺贝特严格控制血脂可以减缓DR进程，特别是基线诊断为轻度非增殖性DR的患者（non-proliferative DR，NPDR）[8]。 妊娠及青春期可加速DR发展[11,12]。近期研究未完全证实白内障摘除术可加速DR的发生与发展，特别是近年来抗VEGF药物对于糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）以及PDR已成为常规治疗，因此白内障摘除术是否对DR的进程有影响还未得到循证医学证据支持[13]。 DR的分期仍沿用2002年美国ADA的分期标准（表1）。 二、善用循证资源，特别是来自于人群队列研究、长期随访的循证研究 长期随访队列研究如著名的威斯康森DR流行病学研究（Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy，WESDR）[14]，自1997年开始入组1型糖尿病患者，随访时间长达25年，第一个证实糖尿病病程是DR发生发展的危险因素。 糖尿病并发症控制研究（the Diabetes Control and Complications，DCCT）以及英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）均证实严格的血糖控制可使糖尿病患者在DR并发症的防控方面长期获益(代谢记忆现象)。最近糖尿病心血管并发症防控研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）也证实强化血糖控制，可减少10年病程的2型糖尿病患者DR进展的风险[9]。 UKPDS证实严格控制血压可减少37%的微血管并发症发生，包括DR以及临床有意义的糖尿病黄斑水肿（significant diabetic macular edema, SDME）（血压从154 mmHg降到144 mmHg）[15]。但ACCORD研究并未发现控制收缩压在120 mmHg以下与目标收缩压控制在140 mmHg以下在DR防控方面的差异[9]。 非诺贝特干预及降低糖尿病并发症研究（The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes，FIELD）、ACCORD研究证实严格控制血脂对糖尿病心血管发病风险无明显影响，但可以阻止DR病程，明显降低糖尿病视网膜早期干预研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，EDTRS）分级的严重程度，也可降低DME的发生与发展。但需真实世界研究提供更多证据。指南建议眼科医生与内分泌医生共同决定是否将其作为治疗DR的药物（在获批适应证的前提下）。 DCCT、UKPDS以及ACCORD研究都证实，严格控制血糖、血压及血脂并不能完全阻止DR的发生，但可降低DR的发生与发展风险。呼吁眼科与内科医师协同治疗DR。 三、指南强调：注重眼底筛查 1．筛查时机与策略： 取决于是否存在DR的风险因素，以及发病及进展的速度（表2）。 诊断1型糖尿病的最初3~5年内很少发生DR，即使青春期前即诊断为1型糖尿病的患者，其发生威胁视力的DR几率也很低，所以1型糖尿病患者确诊的5年内需要散瞳进行眼底检查。 1/5的患者在诊断2型糖尿病时可发现DR。2型糖尿病发病隐匿，患者在诊断时可能已经有很长病史，所以一旦诊断为2型糖尿病即应到眼科散瞳查眼底。在初筛以后的随诊中，无论1型或2型糖尿病并发生轻度DR或无DR患者，每年都应进行筛查以排除DR的发生。一旦DR出现进展，筛查频率应增加。 妊娠可加速1型或2型糖尿病DR的进程。如在孕期诊断为妊娠期糖尿病,孕期通常不需进行眼底筛查，因为妊娠期糖尿病导致DR的几率很低。但是，如果妊娠前已经诊断为糖尿病，无论1型还是2型糖尿病患者，妊期的前3个月要进行第一次眼底检查，根据病情确定随访的时间间隔。过快、严格的血糖控制可能会加速已存在的DR病程进展。 定期随访、早期及时治疗，可以控制98%的视力丧失。发现DR时应推荐患者至眼科进行详细的检查，包括裂隙灯检查、90D/78D、间接检眼镜检查，必要时进行OCT以及眼底荧光血管造影检查。 四、抗VEGF玻璃体注药时代以及激光光凝术 1.局灶性激光光凝已成为治疗有临床意义的糖尿病性黄斑水肿的有效手段。当水肿位于黄斑500 μm之内就应进行激光光凝。ETDRS研究表明：对于有意义的黄斑水肿，激光治疗是防止其导致视力丧失的必要治疗手段。目前，干预的窗口期并非是出现有意义的黄斑水肿，而是黄斑水肿影响黄斑中心凹及其1 mm之内，这时应进行必要的干预。累及黄斑中心凹的黄斑水肿，抗VEGF治疗是目前标准的一线治疗，比单独激光治疗或联合激光治疗都有效[16,17]。目前，市场已通过美国食品药品监督管理局认证的治疗黄斑水肿的抗VEGF药物有：雷珠单抗、贝伐单抗及阿柏西普。糖尿病视网膜病变临床网络（The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network，DRCR.net）研究证实，对于视力较好的患者（>0.5），三者对于提高患者视力的作用差异无统计学意义；但是对于视力稍差的患者（<>表4）。 2．如何处理PDR： PDR是影响视力的主要原因。初次检查的结果非常有意义。检查的特征性病变为是否有视盘新生血管、视盘新生血管是否≥1/4象限、视盘新生血管是否伴玻璃体出血、玻璃体出血是否伴视网膜新生血管>1.5视盘直径。 早期筛查十分必要。2型糖尿病患者，诊断为高风险PDR时，早期全视网膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）非常重要。激光治疗已公认为达到或尚未达到高风险DR时的有效治疗手段。虽然PRP已经成为治疗PDR的金标准，但是大量临床观察发现，抗VEGF治疗不仅可以迅速消退视网膜新生血管，在治疗黄斑水肿的观察中发现，抗VEGF治疗还可以显著消退视盘新生血管。DRCR.net研究比较了玻璃体内注射雷珠单抗与PRP治疗PDR发现，在随访2年时，虽无统计学意义，但抗VEGF治疗组平均视力要好于PRP组。另外PRP组视野丧失，玻璃体切除手术率等均比抗VEGF治疗发生率高。另外，相较于类珠单抗组，接受PRP治疗组28%（类珠单抗：9%）的眼在2年内发生糖尿病黄斑水肿几率要高。至少2年内，玻璃体内注射抗VEGF治疗可以作为PRP治疗外的有效手段。但是，应用时需要考虑随访周期需要缩短、治疗费用以及患者的选择等因素，因其都是除安全性、有效性之外需要慎重考虑的。一个成功的PRP术通常随访时间少，但是玻璃体注药却需要多次随访、多次治疗以达到缓解PDR进展的目的。PRP的花费小于雷珠单抗治疗，眼内炎出现的几率也很低。但是，当黄斑水肿存在时，抗VEGF对黄斑水肿及PDR均具有治疗作用（表3、表4、表5）。 五、关于DR的随访及治疗的费用问题
对于传统的激光治疗和筛查来说，费用问题无需考虑过多。目前主要面临的是远程会诊问题，远程医疗是否需要增加频率、能否为眼科医师提供帮助尚在讨论中。虽然目前尚未达成共识，但是至少对于医师与患者比例差距悬殊地区，远程医疗是一个有效手段。 抗VEGF治疗费用问题是一个焦点，已经证实眼部多次抗VEGF治疗远比激光治疗黄斑水肿有效，但能否将其作为首选，仍需进行更多药物经济学相关研究。 |
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