一周速报丨lncRNA最新研究进展

近年来lncRNA的研究进展迅猛，各类 lncRNA 被大量发现，lncRNA 的研究将是 RNA 基因组研究领域非常热门的一个方向。今天小编就与各位老师一起来看看有关lncRNA的最新研究进展。

A regulated PNUTS mRNA to lncRNA splice switch mediates EMT and tumour progression

Nat Cell Biol

2017-8-21    IF：20.06

lncRNA对肿瘤进展的贡献以及驱动其表达的调控机制是热点研究领域。本文中，作者描述了异源核核糖核蛋白E1（hnRNP E1）与位于调控其选择性剪接的PNUTS（也称为PPP1R10）pre-RNA的外显子12中的核酸结构元件结合。HnRNP E1从该结构元件释放，在其沉默，核胞质易位或对TGFβ的应答后，允许选择性剪接并产生PNUTS的非编码亚型。功能上，lncRNA-PNUTS在上皮-间质转化（EMT）期间用作miR-205的竞争性海绵。在间充质乳腺肿瘤细胞和乳腺肿瘤样本中，lncRNA-PNUTS的表达升高，与ZEB mRNA水平相关。因此，PNUTS是编码PNUTS mRNA和lncRNA-PNUTS的双功能RNA，每个都会引起不同的生物学功能。虽然PNUTS mRNA是普遍表达的，但lncRNA-PNUTS似乎受到严格调控，依赖于hnRNP E1和肿瘤背景的状态。

原文：

Grelet S, Link LA, Howley B, et al. A regulated PNUTS mRNA to lncRNA splice switch mediates EMT and tumour progression[J]. Nat Cell Biol, 2017.

Gene regulation in the immune system by long noncoding RNAs

Nat Immunol

2017-8-22    IF：21.506

长非编码RNA（lncRNA）正成为免疫系统中基因表达的关键调节因子。研究表明，lncRNA以高度谱系特异性的方式表达，并控制先天性和适应性细胞类型的分化和功能。在本综述中，作者专注于lncRNAs用于调节编码涉及免疫应答产物基因的机制，包括与染色质，RNA和蛋白质的直接相互作用。此外，还讨论了lncRNA生物学的新领域，如增强子RNA，环状RNA和细胞过程中RNA化学修饰的功能。作者强调了对lncRNA在免疫系统和自身免疫疾病中的作用的了解和未来前景的重大差距。

原文：

Chen YG, Satpathy AT, Chang HY. Gene regulation in the immune system by long noncoding RNAs[J]. Nat Immunol, 2017.

Long Noncoding RNA Facilitated Gene Therapy Reduces Atherosclerosis in a Murine Model of Familial Hypercholesterolemia

Circulation

2017-8-22    IF：19.309

背景：家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平严重升高，心血管疾病早期风险增加20倍。虽然已经鉴定出多个致病基因，但大多数FH患者是由于LDLR，9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin或载脂蛋白B基因的突变。最近的研究表明，许多FH患者尽管使用了高强度的他汀类药物，并且最近加入了9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin抑制剂，却无法达到最佳的LDL-C降低。

 

目的：作者最近研究表明，lncRNA肝表达肝X受体诱导序列（LeXis）协调肝X受体和固醇调节元件结合蛋白转录因子之间的交互作用，以维持肝固醇含量和血清胆固醇水平。LeXis被西方饮食或药理学肝X受体激活强烈诱导，并禁止启动子结合RNA结合蛋白Raly（小鼠肝脏中胆固醇生物合成基因的转录共激活因子）。

 

结果：在本研究中，作者利用基因治疗方法研究LeXis表达在FH小鼠模型中的长期影响。使用在人肝脏特异性甲状腺素结合球蛋白（TBG）启动子控制下的表达LeXis的AAV8载体，AAV8.hTBG.LeXis处理导致LeXis的持续表达和Srebp2及其涉及胆固醇生物合成的靶基因的显著降低，包括小鼠肝脏中的Hmgcr。与基因表达变化一致，观察到接受AAV8.hTBG.LeXis和AAV8.hTBG.GFP的小鼠之间肝脏总体外观的显著差异。AAV8.hTBG.LeXis动物的肝脏显示出与脂质积累减少相一致的变化。LeXis处理的小鼠的总胆固醇和甘油三酯水平显著降低。与对照小鼠相比，LeXis显示出动脉粥样硬化负荷的显著降低。这些结果证明了用于干预慢性代谢疾病如动脉粥样硬化的lncRNA模拟治疗策略的可行性。

 

结论：该模型突出了lncRNA作为转录调控机制的调节因子作用。然而，由于体内缺乏实质的表型，它们的生理作用不太明确。本研究表明在FH小鼠模型中，基因治疗促进lncRNA的表达是可行的，肝脏中长期LeXis的产生可降低血清胆固醇和动脉粥样硬化。这种基因治疗方法可能有临床意义。另一个引人注目的发现是LeXis处理的小鼠可防止肝固醇过载。推测相同的基因治疗策略可能有助于减轻脂肪性肝病。未来的研究将在相关疾病模型中解决这个问题，以及LeXis在大型动物模型中修饰心脏代谢表型的能力。

Fig. Mechanism of action of LeXis in reducing cholesterol biosynthetic gene expression

原文：

Tontonoz P, Wu X, Jones M, et al. Long Noncoding RNA Facilitated Gene Therapy Reduces Atherosclerosis in a Murine Model of Familial Hypercholesterolemia[J]. Circulation, 2017.

Inhibition of the Cardiac Fibroblast-Enriched lncRNA Meg3 Prevents Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction

Circ Res

2017-8-18    IF：13.965

背景：心脏成纤维细胞（CFs）在压力过载后驱动细胞外基质重塑，导致纤维化和舒张功能障碍。最近的研究描述了长非编码RNA（lncRNA）在心脏病理学中的作用。然而，仍然缺少关于lncRNA调节CF生物学并描述其在心脏重塑中的影响的详细报告。

目的：本研究中，作者旨在表征慢性压力超负荷后的小鼠CFs中的lncRNA表达，以鉴定富含CF的lncRNA，并调查其对心脏纤维化和舒张功能障碍的功能和作用。

方法与结果：总体 lncRNA分析鉴定了几个失调的转录物。其中，发现lncRNA母系表达基因3（Meg3）主要由CFs表达，并在晚期心脏重塑过程中进行转录下调。在体外，Meg3调节基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的产生。GapmeR介导的CFs中Meg3沉默导致Mmp-2转录下调，而在转化生长因子-βI不存在和存在的情况下，其又依赖于P53活性。染色质免疫沉淀显示，通过抑制Mmp-2启动子上的P53结合，Meg3沉默阻止了转化生长因子-β1进一步诱导Mmp-2表达。一致地，主动脉缩窄后在体内抑制Meg3可预防心肌MMP-2的诱导，导致心脏纤维化降低和舒张功能改善。

结论：总而言之，研究结果揭示了Meg3在体外和体内通过CFs调节MMP-2生成的关键作用，确定了心脏纤维化发展的新参与者和预防心脏重塑的潜在新靶点。

原文：

Piccoli M T, Gupta S K, Viereck J, et al. Inhibition of the Cardiac Fibroblast–Enriched lncRNA Meg3 Prevents Cardiac Fibrosis and Diastolic DysfunctionNovelty and Significance[J]. Circulation Research, 2017, 121(5): 575-583.

HBL1 Is a Human Long Noncoding RNA that Modulates Cardiomyocyte Development from Pluripotent Stem Cells by Counteracting MIR1

Dev Cell

2017-8-21    IF：9.174

人类和动物的心脏发育过程具有差异动力学，表明在心脏发育过程中物种特异性调节因子的存在。然而，鉴于大多数编码基因是保守的，发现人特异性心脏调节基因仍然是一个挑战。本文中，作者报告了人特异性长非编码RNA（Heart Brake LncRNA 1（HBL1））的鉴定，其调节人诱导多能干细胞（hiPSC）的心肌细胞发育。HBL1的过表达抑制hiPSC的心肌细胞分化，而HBL1的敲降和敲除则增加心肌细胞分化。 HBL1在AGO2复合物中与MIR1物理相互作用。HBL1中MIR1结合位点的破坏显示出与HBL1敲除相似的效果。SOX2结合HBL1启动子并激活其转录。在hiPSCs中敲除SOX2导致HBL1表达降低，心肌细胞分化效率升高。 因此，HBL1通过与SOX2和MIR1形成调节网络，在调节人类特异性心肌细胞发育中发挥调节作用。

Fig. A comprehensive view of ncDR database

原文：

Liu J, Li Y, Lin B ,et al. HBL1 Is a Human Long Noncoding RNA that Modulates Cardiomyocyte Development from Pluripotent Stem Cells by Counteracting MIR1[J]. Dev Cell, 2017.

The long noncoding RNA SNHG1 promotes tumor growth through regulating transcription of both local and distal genes

Oncogene

2017-8-21    IF：7.519

越来越多的证据表明，长非编码RNA（lncRNA）在各种生理过程中具有重要作用，并且lncRNA的功能障碍可能是人类疾病的普遍原因。本文中，作者在功能上表征了多种类型癌症中高度表达的核富集lncRNA SNHG1。还提供证据表明SNHG1通过调节顺式和反式基因表达来促进癌细胞生长。SNHG1参与AKT信号通路，因为它通过结合中介体复合物促进蛋白质编码基因SLC3A2的顺式邻近转录，以促进增强子-启动子相互作用的建立。反式作用中，SNHG1直接与FUBP1的中心结构域相互作用并拮抗FBP相互作用的阻遏物与FUBP1的结合，从而协调癌基因MYC的表达。总的来说，研究结果表明，lncRNA SNHG1可以在顺式和反式转录中起到调控转录，促进肿瘤发生和癌症进展的不同机制的作用。

原文：

Sun Y, Wei G, Luo H, et al. The long noncoding RNA SNHG1 promotes tumor growth through regulating transcription of both local and distal genes[J]. Oncogene, 2017.

A lncRNA fine tunes the dynamics of a cell state transition involving Lin28, let-7 and de novo DNA methylation

Elife

2017-8-18    IF：7.725

多能性的完成需要从小鼠胚胎干细胞（ESC）所代表的幼稚多能状态转变为谱系特化的获能状态。这种转变在多个层面上进行协调。非编码RNA可能有助于这种调控。作者确定了一种啮齿动物特异性长非编码RNA（lncRNA）linc1281（以下称为Ephemeron（Eprn）），调节从初始多能性退出的动力学。Eprn删除延迟了胚胎干细胞识别的消失，这一影响与持续Nanog表达相关。在缺失Eprn的情况下，Lin28a的表达减少，导致let-7 microRNA的持续存在，并且从头甲基转移酶Dnmt3a/b的上调延迟。Dnmt3a/b缺失阻碍了ES细胞转移，与延迟Nanog启动子甲基化和Eprn或Lin28a缺失的表型模拟相关。从lncRNA到miRNA和DNA甲基化的联系有助于初始多能性的严重消失，这是从植入前胚胎到啮齿类动物的原肠胚形成快速进展的先决条件。Eprn说明了lncRNA如何引入物种特异性网络调控。