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肺癌是癌症相关死亡的主要病因。在全球人类中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的85％。目前，依赖吉西他滨的化疗是NSCLC的常规治疗方案。然而，吉西他滨耐药可引起肿瘤的转移和复发。 外泌体是多泡体限制性膜与细胞质膜融合而释放的脂质双层膜囊泡，直径约30～100 nm，电子显微镜下呈双凹碟形或杯状，外泌体能够运载其内源性的蛋白质、脂质、核酸、miRNA等信息物质参与细胞间相互作用。 越来越多的证据表明微小RNA（miRNA）参与恶性肿瘤中吉西他滨耐药和肿瘤进展。但对于吉西他滨耐药非小细胞肺癌中仍然知之甚少。 作者对A549-GR以及 A549-P 细胞系进行不同浓度吉西他滨处理，通过检测细胞存活率，以及克隆形成实验发现A549-GR细胞存活率高，提示细胞发生吉西他滨耐药。 作者提取两种细胞系中外泌体，检测外泌体的标志分子TSG101,CD81以及 PDC6I/Alix均表达，电镜拍摄外泌体大小在30–100 nm之间，且具有脂分子双层结构。 由于外泌体可以转运miRNA参与肿瘤恶性化进程，作者推测GR-Exo可能会将一些关键的miRNA转移到受体细胞以促进NSCLC细胞的恶性化。 通过对A549-GR以及A549-P细胞系的miRNA芯片数据分析表明，与A549-P-Exo相比，A549-GR-Exo中miR-222-3p的水平上调了16.7倍。 研究发现miR-222-3p在供体细胞中miR-222-3p的表达量是外泌体中的37倍，同时A549-GR的外泌体能够诱导miR-222-3p的表达量增加，而A549-P细胞的外泌体则不能够引起miR-222-3p的表达量增加。提示外泌体可能将miR-222-3p从GR供体细胞传递给吉西他滨敏感的受体细胞。 作者进而探究GR-Exo对A549-P 细胞的增殖能力的影响。研究发现感染外泌体后细胞增殖并未发生明显改变，细胞浸润和迁移能力增强。但在miR-222-3p敲除的细胞内，细胞增殖能力降低，对吉他西滨的敏感性增加，细胞的迁移和浸润受到抑制。 研究表明 GR-Exo可以促进NSCLC细胞耐药，促进细胞的迁移侵袭能力 ，在这个过程中miR-222-3p可能参与发挥重要作用。 作者预测miR-222-3p的靶基因发现，其靶基因可能为SOCS3。已有研究发现SOCS3是 JAK/STAT的重要负性调控因子，可能参与肿瘤恶性化进程。 以上结果提示SOCS3 是miR-222-3p的直接靶基因。miR-222-3p 可以通过抑制SOCS3基因表达，进而通过调控Jak2/Stat3以及Bcl-2信号通路参与促进肿瘤恶性化进程。 作者通过过表达SOCS3可以逆转 GR-Exo引起的细胞恶性化，研究发现过表达SOCS3可以抑制细胞增殖，使A549-P对药物敏感性增高，抑制细胞迁移侵袭能力。 为了探究外泌体运输的miR-222-3p在体内可能发挥的作用，作者构建了裸鼠肺转移模型，小鼠接种 A549-GR-luc2细胞后，在外泌体处理后，明显发现肺转移。同时GR-Exo 可以促进肿瘤转移至其他器官，包括大脑，肝脏以及骨。敲除miR-222-3p后，肿瘤生长以及转移能力降低。 为了评估外泌体转运的miR-222-3p与非小细胞肺癌的病人接受吉他西滨治疗的相关性，作者提取非小细胞肺癌患者血清中外泌体，研究发现外泌体转运的miR-222-3p表达水平越高，患者预后越差。 参考文献：Feng W, Ma C, Tong Z, et al. Exosomes derived from gemcitabine-resistant cells transfer malignant phenotypic traits via delivery of miRNA-222-3p[J]. Molecular Cancer, 2017, 16(1):132. |
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