中文的“ 节食” 是一个统称，包括饮食控制（dietary restriction， DR）、热量控制（calorie restriction， CR）或能量控制（energy restriction， ER）。 CR与 ER 意义相同，英文文献较多使用 CR。 DR 与CR 不完全相同，但是常常混用。 DR 是限制食物摄入，其结果是除热量减少外，还可能包括蛋白质、维生素及矿物质的减少 ； CR 是限制热量，只限制碳水化合物及脂肪，不限制其他营养素。 CR 的基本要求是减少热量，但是不减少蛋白质、维生素及矿物质，不能导致营养不良。食物或热量摄入比平时减少或比年龄、工种、体重及遗传背景相似的人减少均为节食。医学研究上的节食通常指减少 30%（20%~40%）的热量或食物。禁食（fasting），俗称断食或辟谷，是停止食物和（或）水的摄入。禁食分为干禁食（dry fasting）和湿禁食（water fasting）两种，干禁食指停止全部食物和水的摄入，又称绝对禁食（absolute fast）；湿禁食指停止食物摄入，但不禁水。日常生活及医学研究中常用的禁食为湿禁食，方法有两种 ：间断性禁食（intermittentfasting， IF） 或 隔 日 摄 食（alternate day feeding，ADF）、短期饥饿（short-term starvation， STS） [1]。前者是隔日禁食或进食，后者（STS）指禁食一段时间（通常是 2~5 天），然后恢复正常饮食。英文“ starvation” 与“ fasting” 是两个不同的名词，其本质都是食物摄入停止，但是“ fasting” 是主动的、自愿的，而“ starvation” 是被迫的、被动的。本文讨论肿瘤患者的节食及禁食问题。
多年的研究已经证实 CR或 DR 可以延长酵母、蠕虫、飞蝇、鱼、啮齿动物、犬以及灵长类动物等多种物种的平均寿命和最长寿命，减少自发肿瘤及癌基因诱导肿瘤的发生。猕猴与人类非常接近，是人类疾病研究的理想动物。 Colman RJ 等 [2, 3] 将 76 只 7~14 岁猕猴随机均分为 CR 组（减少 30%）及自由摄食对照组，两组年龄及性别无差异，观察 20 年发现， CR 组肿瘤发生率减少 50%（对照组 21%、 CR 组 10.5%），另外两种年龄相关性疾病（心血管疾病、糖耐量异常）发生率也显著降低，见图 1。年龄相关性死亡率对照 组 为 37%（14/38）， CR 组 为 13%（5/38）， 差异显著 ；全因死亡率对照组是 CR 组的 1.8 倍， P＜ 0.05。 20 年研究结束时，对照组 50% 动物存活，CR 组 80% 动物存活 [2, 3]。
De Lorenzo MS 等 [4] 在小鼠乳腺癌及实验性肺转移癌模型上发现，节食（减少 40%）不仅抑制原发癌，而且抑制转移癌 ：节食小鼠乳腺肿瘤体积显著缩小，肿瘤重量显著减轻 ；不仅如此，节食小鼠实验肺转移癌发生延缓、自发及实验肺转移癌病灶总数量减少，大病灶数量减少更加显著。 Dirx MJ等 [5] 对 14 个设计优异的随机对照小鼠节食研究进行了 Meta 分析，发现节食减少了 55% 的自发肿瘤，与自由摄食小鼠相比差异非常显著。
上述研究充分说明节食可以抑制肿瘤的发生、发展及转移，延长寿命。但是肿瘤根治术后 CR 是否可以减少肿瘤的复发和转移未见研究报告。
放化疗一直是治疗肿瘤的主要手段，但是其不良反应也一直困扰着患者和医务人员。细胞体外研究及动物在体研究均一致证明， STS 有效减轻放化疗不良反应，保护正常细胞免受放化疗损伤，提高机体对放化疗的耐受性。
Raffaghello L 等 [6] 在正常葡萄糖（1.0g/L）或低葡萄糖浓度（0.5g/L，体外 CR 模型）培养基中培养正常胶质细胞、胶质肿瘤细胞（C6、 A10-85、RG2、 LN229 及 SH-SY5Y），细胞生长至细胞融合（以减少细胞增殖的差异）后，以 12mg/ml 环磷酰胺（cyclophosphamide， CP）处理 10 小时。发现正常胶质细胞存活率在低葡萄糖培养基中为 80%， 在正常葡萄糖培养基中只有 20%。在低葡萄糖条件下， 6mg/ml CP 时正常胶质细胞开始出现应激抵抗增加，到 12mg/ml CP 时应激抵抗增加更为明显。与此相反，低葡萄糖浓度没有增加胶质肿瘤细胞对CP 治疗的抵抗，反而降低了 RG2 细胞对 6~8mg/mlCP 的抵抗。培养基中小牛血清水平从 10% 降低到1%（体外 DR 模型）时，大剂量（15mg/ml） CP 对正常胶质细胞的毒性降低，细胞存活率升高；然而，无论血清水平是 10% 还是 1%， 15mg/ml CP 对 C6胶质瘤细胞株的毒性是相同的。
在体研究中，他们观察了 STS 小鼠对依托泊苷（etoposide， ETO）的反应 [6]。分别给予已经禁食 48 小时或未禁食 A/J 小鼠注射超大剂量（80mg/kg）ETO，10 天后未禁食组 43%（10/23）小鼠死亡，禁食组 6%（1/17）小鼠死亡， P ＜ 0.05。禁食小鼠禁食期间体重丢失 20%，但在化疗后 4 天其体重基本恢复正常，未见应激及疼痛表现 ；未禁食小鼠化疗后 4 天体重丢失 20%，并且出现中毒表现，包括活动减少、毛发竖起、驼背。他们还用 CD-1小鼠、 Nude-nu 小鼠重复了上述实验，结果相同。
更为重要的是， Safdie FM 等 [7] 观察了患者围化疗期禁食反应， 10 例不同肿瘤患者自愿于化疗前禁食 48~140 小时和（或）化疗后禁食 5~56 小时，平均化疗 4 个周期 ；除饥饿和轻微头痛外，患者无其他严重禁食不良反应 ；患者诉禁食后多种化疗不良反应减轻，见图 2。在可以评价的肿瘤患者中发现，禁食没有削弱化疗引起的肿瘤体积缩小或肿瘤标志物下降。
上述研究从细胞、动物及肿瘤患者三个层次上证明，节食 / 禁食提高了机体（正常细胞）对化疗的耐受性，减轻了化疗毒性，但不影响肿瘤细胞，在一些情况下甚至增强了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，改善了早期生存。化疗联合禁食安全、可行，具有减轻化疗不良反应的潜能。
化疗前 STS 不仅保护正常细胞免受放化疗损伤，而且协同放化疗杀伤肿瘤细胞。
Raffaghello L 等 [8] 选择高度恶性的肿瘤细胞株NXS2 注射小鼠复制神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）模型，模型复制成功后小鼠分为 STS ETO 和ETO 两组，与 ETO 组比较发现， STS ETO 组小鼠肿瘤体积显著缩小，生存率显著升高， P ＜ 0.001。至 少 50% 的 STS ETO 小 鼠 比 ETO 小 鼠 多 存 活10~20 天， P ＜ 0.05。考虑到从注射 2.0×106 个细胞到转移瘤形成需要 30 天时间， 10~20 天的额外生存提示，很多甚至大多数肿瘤细胞已经死亡。没有 STS 的小鼠，经 ETO 治疗后 50% 死于化疗毒性。由于 STS 只是早期 48 小时，而肿瘤从转移到死亡有 35~60 天，所以 STS ETO 组的生存改善不太可能是单纯 STS 诱导的肿瘤生长减慢所致，而是 STS增强了 ETO 化疗的效果。提示 STS 使 ETO 杀死大多数肿瘤细胞，或者减慢其生长速度，或者降低其向致命性转移的能力。
Saleh AD 等 [9] 观察了 CR 联合放疗对小鼠三阴乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）的影响，发现，单纯放疗或节食均可以显著抑制肿瘤生长，二者联合使用效果更好，见图 3。肿瘤放疗时，应该将节食诱导的病理生理变化特点与放疗生物学 5R （Repair 修复、 Repopulation 再增殖、 Redistribution 重 分 布、 Reoxygenation 再供氧、 Radioresistance 放疗抵抗）特征结合起来，选择合适的节食治疗时间窗，促进肿瘤控制率（tumor control probability， TCP）曲线左移，进一步提高放疗效果 [10]。
肿瘤本身的异质性决定了肿瘤对节食或禁食反应的异质性，不同肿瘤细胞对节食或禁食的反应不完全一样。
Kalaany NY 和 Sabatini DM[11] 给 NOD/SCID小鼠分别接种脑 U87-MG、结肠 SW620、前列腺PC3、乳腺 MDA-MB-231、 MDA-MB-435 及 MCF-10DCIS 6 种人类肿瘤细胞株，移植瘤成功后，动物随机分为自由摄食组和 DR 组（热量减少 40%），结果发现，尽管 DR 组小鼠体重均下降 20%~30%，其血浆胰岛素及胰岛素样生长因子 -1（insulin-likegrowth factor-I， IGF-I） 水 平 也 显 著 下 降， 但 是DR 组小鼠移植瘤体积差异很大 ： MDA-MB-435、MDA-MB-231 及 SW620 细胞株移植瘤体积显著缩小， PC3、 U87-MG 及 MCF10DCIS 细胞株移植瘤与自由摄食组相似，见图 4。说明不同肿瘤细胞株对 DR 反应不同，而且这种差异与胰岛素及 IGF-1无关。
进一步研究发现 [11]， DR 敏感细胞株呈现胰岛素及 IGF-1 剂量依赖性生长，而 DR 抵抗细胞株呈现胰岛素及 IGF-1 非依赖性生长，说明 DR 抵抗细胞株存在一条胰岛素 /IGF-1 激活信号下调通路，研究发现 PI3K/Akt 就是该通路。通过作用于受体酪氨酸激酶，胰岛素和 IGF-1 征集 PI3K 到细胞膜，在细胞膜里 PI3K 的活性导致 Akt 的征集和激活， Akt磷酸化，进而调节多个靶点、促进细胞生长、抑制凋亡。 PI3K/Akt 通路是决定肿瘤对 DR 敏感性的主要决定因素， PI3K/Akt 在肿瘤中常常突变，其激活决定了肿瘤对 DR 的抵抗，影响 DR 及其类似治疗的反应。与 DR 抵抗细胞株 PI3K 信号下调一致，小鼠血浆（体外）未能影响 DR 抵抗细胞株 AktS473 的磷酸化（Akt 激活的标志），但是激活了 DR敏感细胞株 Akt S473 的磷酸化。研究还发现，常见癌基因激活如 RAS、 BRAF 或肿瘤抑制基因失活如TP53 突变与肿瘤细胞对胰岛素 / IGF-1 的敏感性及肿瘤对 DR 的敏感性无关。
进一步分析发现， PTEN 可以拮抗 PI3K 活性，PTEN 丢失是 PI3K/Akt 激活的生物标记，是 DR 抵抗细胞株对血浆不敏感的原因。 DR 敏感细胞株没有 PTEN 丢失，也没 有 PI3K 激 活 突 变。 然 而，Curry NL 等 [12] 发现，在生长因子受体（growthfactor receptor， GFR）水平低下的肿瘤， PTEN 丢失不足以激活 Akt、引起 DR 抵抗。他们建立鼠PTEN 失活 Kras 驱动肺癌模型，该模型同时荷有DR 抵抗 / 高 Akt 活性 / 高级别支气管肿瘤、 DR 敏感 / 低 Akt 活性 / 低级别肺泡肿瘤两种肿瘤，发现这种表型具有细胞自主性（cell autonomous），正常支气管细胞表达高水平的胰岛素样生长因子 -1 受体（insulin-like growth factor-I receptor， IGF-IR）、三磷酸外核苷磷酸水解酶 5（ectonucleoside triphosphatediphosphohydrolase 5， ENTPD 5），后者是一种内质网酶，负责调节生长因子受体水平。抑制 ENTPD5 可以有效降低 IGF-IR 水平，提高体外支气管肿瘤细胞对低血清的敏感性，提高在体支气管肿瘤对DR 的敏感性。此外，他们还发现相对高比例的人类非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinomas，NSCLC）尽管 PTEN 丢失，但是其 Akt 活性降低。
从上述研究可以得出结论，肿瘤细胞对节食或禁食有高度的异质性， PI3K 激活是节食抵抗的主要原因，常见癌基因激活或肿瘤抑制基因失活突变与肿瘤细胞对 DR 敏感性无关。节食 / 禁食治疗应该精准。 Akt 具有高度异质性，抗肿瘤治疗、包括DR，应该基于 PI3K/Akt 活性本身，而不是 PTEN/PI3K 通路遗传学变异。
研究发现，节食与禁食对机体的作用不完全相同，对肿瘤的作用也有差异。
Saleh AD等 [9]比较了CR与STS对TNBC的影响，成年 Balb/c 小鼠注射接种 TNBC 细胞株 4T1，移植瘤模型复制成功后，对动物以两种模式控制饮食，一种为 CR，减少 30% 热量 ；另一种为 ADF（隔日禁食 /进食）。发现， ADF 组小鼠实际每日平均热量摄入只减少了 9%，因为在摄食日小鼠实际摄入量几乎增加了 1 倍（6.78g/3.71g=1.83）；单独 CR 使肿瘤体积减少 56%，单独 ADF 减少 30% ； CR 放疗使肿瘤体积减少 82%， ADF 放疗使肿瘤体积减少 45% ；与ADF 相比， CR 作用更强。
Cleary MP 等 [13] 则比较了周期性节食、自由摄食与长期节食对乳腺癌发生的影响， 10 周龄的MMTV-TGF-α/Lep Lepob 雌性小鼠，开始随机分为3 组 ：自由摄食组（n=30）、周期节食组（n=30）、长期节食组（n=33）。周期节食组动物 3 周节食/3 周自由摄食，节食时的能量摄入为自由摄食组的 50%， 6 周为一个周期 ；长期节食组动物长期节食， 6 周平均每天能量摄入与周期节食组相同。乳腺癌＞ 2cm 或 80 周前处死动物，发现 3 组动物的体重无差异，自由摄食组总能量摄入比其他两组多21% ；乳腺癌发生率分别为 ：自由摄食组 77%、周期节食组 3%、长期节食组 44% ；出现肿瘤的时间分别为 ：自由摄食组 64.1 周、长期节食组 73.5 周、周期节食组 80 周前 ；肿瘤平均重量分别为 ：自由摄食组 1.034g、长期节食组 0.667g、周期节食组0.063g。结果表明，周期性节食比长期节食更加显著地减少了自主肿瘤发生率。Rogozina OP 等 [14] 报告，周期性节食后的自由摄食期间，即使摄入能量反跳性增加（摄入高脂肪饮食），也没有削弱周期性节食的效果，肿瘤发生率没有升高。
Lv M 等 [15] 对既往 10 年（1994~2014 年）随机对照动物节食 / 禁食研究进行 Meta 分析， 44 个节食研究中的 40 个（90.9%）证明了节食的抗肿瘤作用，4 个研究（9.1%）报告节食没有抗肿瘤作用。相比而言， 8 个间断性禁食（24~72 小时）研究中的 5 个（62.5%）证明了禁食的抗肿瘤作用， 3个（37.5%）研究报告禁食没有抗肿瘤作用。
长期的节食难以实施，患者依从性差，受试者体重下降较明显 ；短期禁食操作简单，容易实施，受试者体重无明显下降。考虑到周期性节食依从性更好，肿瘤预防效果更好，笔者认为周期性节食更加实用。
从单细胞生物到灵长类动物的多物种研究均一致证实了节食或禁食的作用。节食可以抑制肿瘤的发生、发展和转移 ；围放化疗期短期禁食可以减轻放化疗不良反应，增强放化疗效果。由于肿瘤的异质性，不同肿瘤、不同人群对节食、禁食会有不同反应 ；节食、禁食二者本身的作用也不尽相同。节食、禁食与营养治疗看起来矛盾，实际不然。节食、禁食均不能以营养不良为代价，因为营养不良反过来会恶化肿瘤结局。营养不良的肿瘤患者需要营养治疗，营养治疗明显改善肿瘤患者预后。节食应该局限于热量、而非其他营养素（蛋白质、微量营养素）的减少，长期节食不但难以坚持，而且结果有待观察 ；禁食可以作为一种辅助治疗手段，短期应用。二者在肿瘤围手术期及根治术后的作用未见报告。尽管如此，节食、禁食对人类肿瘤的作用仍然未知，节食、禁食是否可以转化为肿瘤临床治疗措施，有待更多研究证实。
参考文献
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