细胞免疫疗法正式登上抗癌舞台

大闲人 2017-09-10

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备受瞩目且略带争议的细胞免疫疗法获美国FDA批准上市

CAR-T疗法正式登上抗癌舞台

文汇报2017-09-10第6版

治疗后的艾米丽体内癌细胞完全消失，至今已健康生存5年。

2012年，7岁的艾米丽成为世界上第一个接受CAR-T实验性疗法的儿童患者。

■谷田

美国食品和药品管理局　(FDA)近日发表声明：瑞士诺华公司的突破性CAR -T疗法　CTL019 (商品名Kymriah )获得批准，用于治疗25岁以下患者的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。

这是全球正式获批的首款CAR-T细胞疗法，它能否点燃癌症可能被治愈的希望之光呢？

什么是CAR-T疗法

CAR-T疗法，全称为“嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法”，是一种新兴的肿瘤治疗技术，曾被美国《科学》杂志评为2013年度十大科学突破之首。

作为癌症免疫治疗的关键组成部分，CAR-T疗法的发展一直备受瞩目。它不同于典型的小分子或生物治疗，而是使用患者自己的细胞来定制的一种“活的细胞疗法”。简单来说，它通过采集患者的外周血并提取T细胞，在体外对T细胞进行生物技术改造，为其装上能够识别肿瘤细胞的“导航仪”———嵌合抗原受体　(CAR)后，再将这类修饰过的T细胞进行扩增，回输到患者体内。它就像是精准制导的药物炸弹，能快速识别癌细胞并与之结合，同时快速激活T细胞启动“爆炸”程序，发挥特异的抗癌效果　(见图表:CAR-T细胞的工作原理)。

ALL是一种病发于淋巴细胞的癌症。在ALL患者中，异常细胞会在骨髓中大量增殖，影响红细胞、白细胞、血小板等其他正常血细胞的生成。因此，患者会出现贫血、瘀青、易出血等症状。在美国小于15岁的儿童中，ALL也是最为常见的癌症之一。尽管近年来在儿童及青少年ALL的治疗上有了显著进步，对于那些难治或病情复发的患者来说，有效的治疗方案依然有限。

近几年，CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了令人振奋的成效。全球第一位接受实验性CAR-T疗法的儿童患者艾米丽·怀特黑德现在已经12岁了。

2012年，7岁的美国女孩艾米丽在B细胞急性淋巴细胞白血病两次复发后，接受了CAR-T疗法的临床试验。治疗后她体内的癌细胞消失，至今已5年没有复发。现在的艾米丽身体健康，能像其他正常孩子一样享受生活，她的故事激励着无数科研工作者投身到CAR-T研究中去。

几度叫停的发展历程

2012年8月，瑞士诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成合作协议，获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法。宾大的研究团队于2011年8月在　《新英格兰医学》　和《科学-转化医学》　杂志上发表的论文，首次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴细胞白血病方面的显著疗效。

为确保当时技术还不成熟的CAR-T细胞疗法在研发初期不被淹没在诺华的众多项目之中，诺华专门成立了独立的基因和细胞疗法团队，这也是CAR-T细胞疗法能得以快速推进的一个重要原因。

2016年8月，诺华的CAR-T细胞疗法技术日渐成熟，开始全力推动CTL019治疗儿童和青少年中复发和难治型B细胞急性淋巴细胞白血病的研发。一项针对63名患者的临床试验结果显示，83%的患者在接受这一疗法3个月后，病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%，存活率为79%。一些媒体在评价CAR-T疗法时说：“这种疗法意味着癌症已经不是不治之症了”“它开启了基因治疗新篇章”。

但严格地讲，这项试验还存在着很多不足：参与者的例数不多，在统计学方面的意义并不明显；没有明确说明是临床几期试验；患者只是病情有缓解，而不是治愈；甚至大部分病人　(64%)　治疗一年后还会复发，疗效尚不十分理想。

目前，临床上针对ALL的常规治疗方法是联合使用药物化疗，对儿童的治疗效果较好，五年生存率达80%；成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上，约30%左右患者有望治愈。

诺华公司的CAR-T疗法即便以存活率79%而言，也还没有达到联合化疗的存活率　(80%)。但和传统的手术、化疗和放疗相比，CAR-T疗法的靶向性更强，毒副作用更小。

用CAR改造的T细胞现已发展到第三代，走过了抗肿瘤活性在体内受到限制、激活T细胞无能、无法令肿瘤持续消退、靶向性促使炎症细胞因子大量释放等坎坷历程，国际上领跑CAR-T研究“三巨头”之一的朱诺(Juno)　公司因多例患者死亡事件而被叫停研究，其研发的第二代CAR-T细胞产品也因此夭折。但与此同时，CAR-T细胞出色的存续、扩增和病灶靶向迁移能力也一次次被证实。

未来的挑战

肿瘤免疫治疗的终极目标，是在治愈癌症的同时避免传统治疗的毒副作用，CAR-T细胞的早期临床研究已使这一目标不再遥不可及。但未来CAR-T疗法仍面临诸多挑战———

在副作用方面，CAR-T细胞的潜在毒性是临床应用的主要障碍之一，因为在增强CAR-T细胞杀伤功能的同时，也可能提高它的毒性；由于CAR-T技术需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统可能会被过度激活而攻击机体，引起十分凶险的细胞因子风暴，而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生。

在制备周期方面，CAR-T细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长，导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化。

在有效性方面，CAR-T疗法的长

期疗效仍需进行长时间的随访观察。此外，推进CAR-T疗法对实体瘤的治疗，可能是最困难的一个研发方向，因为目前CAR-T疗法对实体瘤的疗效差强人意。诺华已经构建了靶向卵巢癌和其它实体瘤的CAR-T疗法，并且正在将这些疗法推向临床试验。临床试验的结果将决定CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的前景。

CAR-T疗法是否能彻底治愈癌症，现在下结论还为时过早，但它的早期成功是无可置疑的。随着科学家们不断改良这一技术，我们有理由继续期待它将带来更多好消息。

国际CAR-T领跑企业技术发展节点

2014.7

诺华的CTL019获得FDA突破性疗法认证

2014.11

朱诺的JCAR015获得FDA突破性疗法认证

2015.12

凯特与安进共同研发的KTE-C19获得

FDA突破性疗法认证