 近期出现的关于钆对比剂的巨大争议，您知道么？ 来源 | “医学界”微信号 自1988第一款磁共振对比剂问世以来，它已经被使用超过3亿次，世界范围内每年使用超过3000万次，然而近期出现的关于钆对比剂的巨大争议，您知道么？ 欧洲药品管理局（EMA）2017年7月21日正式禁止了部分线性钆对比剂的使用，即钆喷酸葡胺、钆双胺、钆弗塞胺，同时也限制了钆贝葡胺的使用范围，仅限肝脏使用。 而美国食品药品监督管理局（FDA）2017年5月22日发表最新说明，确认目前MRI钆增强导致的脑部钆沉积没有危害，所以此时限制钆对比剂使用未被批准。FDA将继续评估钆对比剂安全性，目前FDA国家毒理研究中心在进一步深入研究。除此之外，FDA还迫切需要健康护理专业人士和患者向“FDA MEWATCH”项目上报钆对比剂不良反应及其它药物不良反应。 为什么这类磁共振对比剂会引起如此巨大的争议？本文将尝试介绍并解答。 磁共振用于检查身体疾病如癌症、出血和感染等。血管内注射钆对比剂有助于提升体内脏器、血管和组织MR图像质量。进而有助于健康护理专业人士诊断疾病状况及病灶检出率。磁共振对比剂含有重金属钆，其与配体（螯合物）结合。 图 增强MRI检查 游离的Gd3+有剧毒，可以取代人体内很多肽和生物酶上的Ca离子，从而抑制它们的功能。为了降低它的毒性，人们将游离Gd3+与各种配体反应，形成稳定的螯合物，这些螯合物在人体内不易分解，从而降低了毒性。 图 元素周期表中钆Gd的位置 根据结构形态不同，钆对比剂可分为“线性”和“大环状”两类。线性对比剂是最早使用的磁共振对比剂。理论上来说，线性对比剂中的配体是“开环的”，就像瑜伽弓形动作，易于解离。在人体内，这种结构容易使螯合物中某个配位点发生分离，进一步导致其它配位点序贯分离，释放出游离钆有害的Gd3+。 图 线性钆对比剂示意图 然而大环状对比剂避免了这种情况发生，Gd3+被“固定”在配体周围，像笼中鸟，这种结构具有高度稳定性，不易从螯合环结构中游离出来。 图 环状钆对比剂示意图 早在2008年，研究发现线性对比剂在37°C健康者血清中静置15天后，可检测到1%-2%左右的游离钆，而大环状对比剂没有检测到，提示大环状对比剂更加稳定[1]，与从化学结构做出的推断一致。人们之前不认为这种稳定性差异对人体会产生影响，直到2014年，这个结论有了变化。 日本帝京大学Tomonori Kanda教授观察到，使用过钆对比剂的患者再次行头部MRI检查时，小脑齿状核在T1图像信号升高[2]，这篇论文发表在北美放射学会影像学权威杂志《Radiology》。他认为出现高信号的原因是钆对比剂沉积，1年后他又进一步分析了线性和大环状钆对比剂，发现齿状核高信号与线性对比剂有相关性（P＜0.001），而与大环状对比剂无相关性（P=0.875）[3]。 左图：患者有使用过7次线性对比剂，小脑齿状核可见高信号；右图：虽然患者用过15次环状对比剂，但齿状核未见这样的改变。[3] 这个结论也得到德国海德尔堡大学Radbruch教授研究支持[4]，他追溯了33名使用大环状对比剂超过20次的患者，没有观察到明显的对比剂沉积，并且Radbruch教授提出：大量证据表明，小脑信号的改变是主要是由线性钆对比剂导致的。 图Radbruch教授研究:患者使用大环状对比剂前（左图），12次后（中图），24次后（右图），均未见到小脑齿状核信号改变。 基于多个科研结果，我们可以认为，由于化学结构的差异，从稳定性来说，大环状对比剂稳定性优于线性对比剂。 证据已经证明大环状对比剂钆游离倾向性远低于线性对比剂。那是否应该限制线性对比剂呢？ 欧洲药物管理局（EMA）——防患于未然，率先限制线性对比剂 2017年7月21日在欧盟范围内正式禁止了部分线性钆对比剂静脉注射使用，即钆喷酸葡胺、钆双胺、钆弗塞胺这几种对比剂。同时也限制了钆贝葡胺的使用范围，明确仅限肝脏使用。尽管同为线性对比剂，钆塞酸二胺因为使用剂量小，缺乏替代品尚未受限。EMA要求所有线性对比剂生产企业提供证明产品无害的证据，或者修改产品结构，才会考虑改变禁止方案。 尽管目前没有证据表明脑部钆沉积对患者造成危害，但是钆对比剂在肾功能不全病人产生肾源性纤维化（NSF）的不良反应，让部分患者为此付出了惨重代价。 NSF最初于1997年被发现，直到2000年才被首次报道。NSF是严重肾功能不全患者静脉注射钆对比剂所诱发的一种严重的、多系统受累的疾病，严重时可导致患者死亡，且目前NSF尚无确切有效的治疗方法。2006年有学者提出NSF可能与钆对比剂的使用有关，尽管起初具有争议，2007年FDA发出钆对比剂NSF的警告，此后的一系列研究及大量病例报道均强烈提示钆对比剂在NSF的发病中起着重要作用，人们才逐渐认识这种钆对比剂的不良反应。2010年9月美国FDA发布药物安全通告，对于急性肾损伤或慢性严重肾病患者，不得使用三种线性钆对比剂：钆喷酸葡胺、钆双胺和钆弗塞胺。 美国食品及药物管理局（FDA）——综合考虑后暂不限制线性钆对比剂 经过多种综合因素考量后，美国FDA采取了相对保守的措施，在2017年5月22日发布最新声明，确认目前MRI钆增强导致的脑部钆沉积没有危害，所以此时限制钆对比剂使用未被批准。FDA将继续评估钆对比剂安全性，目前FDA国家毒理研究中心在进一步深入研究[5]。除此之外，FDA还迫切需要健康护理专业人士和患者向“FDA MEWATCH”项目上报钆对比剂不良反应及其它药物不良反应。 编者按： 目前欧美对于线性对比剂使用存在争议，但是这并不影响磁共振检查的安全性。大环状对比剂的安全性是公认的，目前也没有证据证明线性对比剂引起的脑沉积对人体有害。因此，医生切不可因噎废食，取消必要的增强MRI检查。真正能够解决的争议方案是，研究清楚钆沉积是否真的有害，才能给予患者最佳的基于循证医学证据安全有效诊断。 正如MRI安全专家Tobias Glik所说；“世界正在迫切需要医生、医院、生产商解答关于对比剂脑沉积是否有不良反应的问题，但据我所知，随着医生和患者对钆对比剂沉积的了解，将会越来越多的人支持欧洲药物管理局的决定[6]。” [1]Frenzel T,Lengsfeld P,Schirmer H,Hütter J,Weinmann HJ.Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C.Investigative Radiology.2008;43:817. [2]Kanda T,Ishii K,Kawaguchi H,Kitajima K,Takenaka D.High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images:relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material.Radiology.2014;270:834-41. [3]Kanda T,Osawa M,Oba H,Toyoda K,Kotoku J,Haruyama T,et al.High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images:Association with Linear versus Macrocyclic Gadolinium Chelate Administration.Radiology.2015;275:803. [4]Radbruch A,Haase R,Kieslich PJ,Weberling LD,Kickingereder P,Wick W,et al.No Signal Intensity Increase in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images after More than 20 Serial Injections of Macrocyclic Gadolinium-based Contrast Agents.Radiology.2016;282:162241. [5]https://www./Drugs/DrugSafety/ucm559007.htm [6]http://www./index.aspx?sec=sup&sub=mri&pag=dis&ItemID=116837 |
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