文章来源：中华放射学杂志, 2018,52(12) : 971-973 作者：汤敏 伍建林
临床MRI中，约30%检查需要使用MR对比剂提高图像对比，以便更加清晰显示病变[1]。1983年Weinmann等[2]首次将钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）用于临床试验，并逐渐成为临床上最广泛使用的对比剂。但在2006年，Grobner[3]提出Gd-DTPA可能引发患者肾源性系统纤维化（NSF），从而引起各界对Gd-DTPA使用安全性的讨论。直到2014年，Kanda等[4]首次报道多次使用Gd-DTPA后可能引起脑内钆对比剂沉积后，再次引发国内外学者对Gd-DTPA安全性的热议。目前，国外学者已开展较多研究，并取得一些进展。笔者就近年来该领域的研究现状与进展综述如下。一、脑内钆沉积研究证据 钆对比剂（gadolinium-based contrast agents,GBCAs）被认为是发生急性重度全身不良反应概率极低的、十分安全的对比剂，目前全世界约有超过3亿患者使用GBCAs进行了MR增强检查。其可分为线性对比剂（如钆喷酸、钆双胺等）和大环类对比剂（如钆特酸、钆布醇等）。2014年，Kanda等[4]研究团队观察到，多次注射Gd-DTPA（≥6次）后患者齿状核与基底节等区域在T1WI上可出现高信号影，由此提出GBCAs可沉积于脑内的假设，并显示脑内钆沉积量与T1WI高信号呈线性相关。随后，2015年，Radbruch等[5]也发现至少6次注射线性对比剂（Gd-DTPA）后，患者苍白球、丘脑和齿状核、桥脑等区域MR信号强度增高，且高于注射大环类对比剂（钆特酸葡甲胺）的MR信号强度（P<0.05）。此外，2017年Zhang等[6]回顾性研究了从2000年至2015年13例至少注射35次线性GBCAs（包括钆双胺、Gd-DTPA或钆贝酸盐）患者，在如下脑区的T1WI上发现高信号，即齿状核、苍白球、丘脑、黑质、红核、尾状核、壳核等。随后Kuno等[7]团队也进一步证实钆沉积可广泛分布于整个大脑，尤其易沉积大脑深部核团及灰质结构区。值得注意的是，最新研究显示GBCAs沉积也同样可发生在儿童中[8,9]，其沉积模式与成年人相似。Smith等[10]在大鼠实验中发现，注射线性GBCAs（钆双铵）20周后约50%可被清除。该研究结果表明脑内钆沉积可能存在清除机制，但清除与残留的钆是以鳌合还是去鳌合的形式存在，这仍是今后研究的重点。 以往的研究显示[11]，NSF对皮肤影响的主要病理变化是组织增厚、硬化、皮肤紧缩、皮下水肿等，而就脑内钆沉积而言，McDonald等[12]研究指出钆主要聚集在内皮细胞壁及神经组织间隙，尽管神经元组织内有钆沉积的直接证据，但是并没有检测出神经组织的病理学变化。鉴于目前的临床和实验证据并未发现脑内钆沉积的神经毒性和行为学异常，美国食品和药物管理局（FDA）表示不限制其使用，但建议尽可能最低剂量使用，并避免孕期和小儿使用[13]。2017年7月，欧洲药品管理局（EMA）发布了关于使用GBCAs的决定，限制在体部MR检查中使用3种线性GBCAs（钆喷酸、钆双胺和钆弗塞胺）[14]。我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2017年12月发布《药品不良反应信息通报》，要求应密切关注此类风险，并建议谨慎使用、最低批准剂量使用GBCAs，并在重复给药前进行获益风险评估[15]。
二、脑内钆沉积的可能途径 早在2004年，Aoki等[16]将锰对比剂由静脉注射至大鼠体内，注射后2 h在脑脊液（CSF）中检测到锰，1 d后整个鼠脑均可检出锰，表明动物大脑中金属可由CSF转运而无需穿过血脑屏障。2017年，Jost等[17]在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列图像上评估大鼠静脉注射GBCAs后体内钆浓度变化，4.5 h检测发现CSF中钆浓度高于血液中，24 h后小脑和脑桥钆浓度明显高于CSF和血液中。Takeda等[18]通过大鼠静脉内注射示踪剂（ZnCl2或MnCl2）评估其在大脑中代谢途径，结果提示该两种示踪剂金属通过脉络丛处的CSF被逐渐摄入脑内并被重新分配。上述动物实验表明，钆等对比剂可能从CSF转运至大脑从而引起沉积。Eide和Ringstad[19]对CSF渗漏术后患者鞘内注射GBCAs，于1.0、4.5 h行颅脑MR检查发现，患者再次出现CSF自发渗漏并颅内低压，表明对比剂可能由CSF被转运到达大脑。Öner等[20]对6名2~12年前曾鞘内注射0.5~1.0 ml线性GBCAs（此后再无静脉给药史）患者追踪发现，在MRI上显示了齿状核与苍白球T1WI高信号影，表明GBCAs经鞘内注射后进入血管周围间隙（PVS）和脑实质。Naganawa等[21]对27例4 h前经静脉注射GBCAs者脑部MRI进行观察，发现在T2* 3D-FLAIR图像上蛛网膜下腔中CSF和PVS信号均增高，并推测经静脉注射钆类对比剂（IV-GBCA）从CSF进入到PVS，最终到达脑实质。在2012年，Iliff等[22]应用CSF荧光示踪剂发现，>40%蛛网膜下腔的CSF迅速渗入脑实质，其最初通过Virchow-Robin腔（VRS），沿着动脉血管平滑肌的基膜到达大脑毛细血管床基膜，再沿着各级分支血管路径，最终到达细胞间隙，从而实现CSF及细胞组织间液（ISF）交换，并提出将该通路命名为类淋巴系统（glymphatic-system）。 大脑类淋巴系统具有与淋巴系统相似的功能，它依赖水通道蛋白4（AQP4）驱动全脑范围的血管周围途径，而脑脊液可以在其助力下进入脑实质[23]。以上研究证据表明，被称为类淋巴系统的潜在途径很可能在GBCAs循环进入脑组织过程中起到十分重要的作用。在Jost等[17]和Takeda等[18]研究中也发现，注入GBCAs后首先脑室系统出现高信号，表明其渗透的主要发源部位最可能是脑室中脉络丛。我们已知侧脑室脉络丛组织是产生脑脊液的主要结构，血-脑脊液屏障较血-脑屏障（BBB）在生理上更易渗漏，类似GBCAs等小分子物质可能穿过脉络丛上皮形成的血-脑脊液屏障，后经CSF流动进一步扩散分布至脑皮层和脊髓蛛网膜下腔。研究已经证实动脉搏动驱使蛛网膜下腔CSF进入PVS，GBCAs经PVS进入脑实质后主要沉积在苍白球、齿状核等易生理及病理性钙化的神经核团，可能的原因为这些解剖区域毛细血管基底膜较薄弱，或这种沉积定位于易受细胞应激影响的大脑区域的结果，如多发性硬化、甲状旁腺功能减退症等均易见上述部位MR信号异常变化。已有学者证实这些脑区易受矿物质或金属沉积或易受到损伤[24]。但血液中GBCAs被转运到CSF详细机制尚不清楚。
三、脑内钆沉积的相关机制 1．GBCAs化学稳定性： 相继有临床研究证实，脑内钆沉积多与注射线性GBCAs有关，与大环类GBCAs无关，推测可能与大环类GBCAs钆离子螯合更加牢固有关。Frenzel等[25]给健康志愿者注射不同钆对比剂15 d后，血清中检测约20%的线性对比剂中有钆释放，而大环类对比剂中未检测到钆释放。Robert等[26]还在动物实验中找到证据，多次注射线性GBCAs大鼠脑内钆沉积量较注射大环类者显著增加。Radbruch等[27]认为，两种对比剂MR信号的差异可能与其不同化学稳定性提供不同量的未螯合钆有关。基于配体化学结构的差异，线性GBCAs较大环类者更不稳定，易释放更多钆而发生钆沉积。因此许多学者认为，钆在脑内沉积的机制可能是去鳌合所致，并且认为钆以去鳌合的形式沉积于脑内，然而钆在脑内沉积的化学形式仍然不明确，甚至后续的研究也未能阐明这个问题[28,29]。McDonald等[12]在神经组织间隙检测到钆沉积，但是仍不清楚钆是鳌合状态还是游离离子形式，由于技术限制，基于组织的测定法只能检测到钆元素，因为这些组织的提取方法和电离过程对有机配体是具有破坏性的，所以鉴别沉积物螯合状态是有限的。为确定GBCAs化学稳定性是否与大脑某些特定结构MRI高信号有关，有学者采用动物实验证实，使用线性对比剂（钆双胺）大鼠的脑深部核团T1WI高信号明显高于使用大环类对比剂（钆特酸葡甲胺）及高渗盐水者[13]。该结果也在Kanda等[30]127例临床患者中得到验证。因此，笔者认为脑内钆的沉积与其在人体内化学不稳定性、去鳌合化以及脑内特定易损伤的部位等机制有关。 2．金属置换： 当一个完整螯合物不能被机体快速清除时，随着时间延长即可引发和促进相互竞争反应，如金属置换反应等[31]。它是指通过内源性阳离子（如Zn2+、Cu2+等）来替代螯合物中Gd3+，GBCAs释放Gd及各种物质外周摄取使钆对比剂的热力学和动力学特性达成平衡。虽然诱发金属置换的物质较多，但以Cu2+、Zn2+最为重要，其中Cu2+螯合GBCAs能力较弱，而Zn2+在血液中浓度高且和有机配体亲和力高，可取代大量Gd3+，故推测Zn2+在体内金属置换中起重要作用[32]。Kimura等[33]也在线性GBCAs受试者尿中检测Zn2+水平升高，但目前尚不清楚Zn2+排泄是由于金属置换还是GBCAs过度螯合所致。 3．金属转运蛋白： 根据钆在脑内高浓度沉积区也是铁和钙易沉积的齿状核、苍白球和丘脑等脑区现象，推测金属转运蛋白可能介导了脑内钆沉积过程。转铁蛋白是Gd3+潜在的大分子结合伴侣，但仍需进一步研究验证Gd3+金属转运过程及其可能的结合伴侣[34]。多种类型金属转运蛋白以不同浓度存在，并各自介导和维持金属浓度的梯度，但运转蛋白并非总是特定于某一种金属[35]。钆总原子直径和电荷与钙相似，故钆被误认为钙被脑内摄取亦是可能。 总之，MR对比剂已被安全使用近30余年，GBCAs在脑内的沉积现象才刚刚被发现和正在被认识，其过程和机制可能十分复杂，并交互交错，但近几年才被认识的大脑'类淋巴系统'通路可能为揭示该现象的内涵与本质提供崭新的思路。
参考文献（略）
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