|
线粒体糖尿病的临床特征与应对 殷峻 包玉倩 中华糖尿病杂志, 2017,9(06): 342-345. 1999年WHO将特殊类型糖尿病按病因学分为八大类，线粒体基因突变糖尿病属于第一类即'胰岛β细胞功能的基因缺陷'。在明确为基因突变导致的特殊类型糖尿病中，线粒体糖尿病虽然发病率不高，但已是最常见的类型，不像青少年的成人起病型糖尿病（MODY）和A型胰岛素抵抗等那么罕见，而且种族差异较小，比较容易诊断。本文就线粒体糖尿病的临床表现及诊治做一概述，期望临床医师阅读后能够对该病有全面的认识，并能于日常工作中形成规范化的诊疗方案。 一、概述 线粒体糖尿病并非国际通用的学术名词，正式称谓应为母系遗传的糖尿病伴耳聋（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）。MIDD可追溯到1976年，Kressmann[1]报道了一个家系：连续4代共13人罹患糖尿病与耳聋，这些患者耳聋均为首发症状，发病于20~30岁，呈双侧急进性感音丧失，30多岁出现糖尿病，并在起病后立即或很快需要使用胰岛素治疗。1992年，国际上3个小组又各自报道了一个糖尿病伴发耳聋的家系，并且发现了母系遗传的规律。其中两个小组证实他们报道的家系是由于线粒体DNA上MTTL1基因3243A>G的点突变[2,3]，而另一个小组则发现是因为线粒体DNA上长片段（10.4 kb）的缺失[4]。由于分子病因诊断的确定，这种新的特殊类型糖尿病开始引起关注。一般认为，糖尿病中1%是由于线粒体DNA缺陷造成，而所有的线粒体DNA缺陷中85%为3243A>G[5]。 1993至1995年项坤三等[6]率先对中国糖尿病患者进行本病基因突变诊断筛查，发现我国最早两个MIDD家系共10例患者。随后对上海地区1 264例无亲缘关系成年糖尿病患者的基因诊断筛查表明本病患病率为0.4%，但在458例有家族史的成人糖尿病患者中患病率为2.6%[7]。此后，本中心对全国总共2 707例糖尿病患者筛查，探明本病患病率为0.6%[5]。 事实上线粒体DNA的3243A>G突变（m.3243A>G）最早发现于线粒体脑病伴乳酸中毒及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS综合征)。一般人群中，m.3243A>G的发生率最高报道为0.06%，目前尚不完全清楚为何同样的突变会造成MELAS综合征和MIDD两种不同的病变，但二者并非泾渭分明，部分MELAS综合征的患者同样会罹患糖尿病和（或）耳聋。总体而言，m.3243A>G在临床上呈现出高度异质性和连续变化的特征，从单纯的糖尿病或听力丧失，到MIDD，再到最严重的MELAS综合征，轻重及各种组合均有可能[8]。 二、临床特征 1．糖尿病： m.3243A>G的携带者中糖尿病的发病率估计超过85%，糖尿病的表现一般类似2型糖尿病（T2DM），因此该病亦有学者曾命名为'T2DM伴耳聋'。但其中也有20%的患者急性起病，甚至约8%的患者以酮症酸中毒起病[9]。病因为β细胞功能缺陷，胰岛素敏感性一般均正常。发病年龄为11~68岁，但多数中青年起病。由于线粒体基因突变，此病尚可导致线粒体丰富的脏器发生器质性病变，因此除了T2DM的一些临床表现外，该病尚可出现以下临床特征。 2．耳聋： 超过75%的m.3243A>G糖尿病患者罹患感觉神经性听力丧失。抛开糖尿病不谈，在遗传性感觉神经性耳聋的患者中7.4%归因于m.3243A>G突变[10]。MIDD中耳聋的发生常先于糖尿病，这实际上给MIDD的诊断带来一些便利。男性患者听力丧失的程度及进展常超过女性。普通人群的听力减退为每年0.3~0.9 dB，而MIDD每年听力损失高达1.5~7.9 dB，因此耳聋成为MIDD一个突出表现。 3．眼病： 黄斑营养不良同样是MIDD一个特征性的表现。有研究表明，其在MIDD中的发生率高达86%[11]。目前眼病已成为MIDD的研究热点，有学者甚至将黄斑病变列入MIDD的诊断标准，将其与听力损伤和糖代谢异常并列。不管糖尿病的病程和血糖控制情况，MIDD患者常并无严重的以微血管增生为特点的糖尿病视网膜病变，这可能与MIDD患者不伴高血压相关。而黄斑营养不良包括视网膜的色素损伤和脉络膜或视网膜色素上皮细胞的萎缩，从黄斑部位小的局限性病灶到围绕黄斑和视神经大范围或辐射状的破坏均可发生[12,13]。 4．脑病： 中枢神经系统的病变是MELAS的特征性改变，年轻的MIDD患者若出现卒中，要警惕合并MELAS的可能。已有研究表明，45岁以下的卒中患者中m.3243A>G占比1%，枕叶脑梗则占比6%[14]。这些卒中的m.3243A>G患者有75%伴随糖尿病和耳聋。即使没有MELAS的典型表现，半数以上的MIDD患者头颅CT或MRI扫描呈异常表现。CT可见双侧基底节钙化及脑萎缩，MRI在T2加权像还能显示出在没有大血管堵塞的情况下，双侧皮层下和基底节出现高信号损伤。单光子发射计算机断层扫描显示出额顶枕叶或枕叶的摄取减少，反映出线粒体损伤后的低代谢状态。 5．肌病： 线粒体肌病一般表现为运动后痉挛或虚弱，有报道43%的MIDD患者伴有肌病，病理见红肌纤维紊乱，运动试验显示患者的最大摄氧率降低，而血乳酸峰值增加，说明线粒体氧化磷酸化功能的减退。 6．心脏病： 与相同性别、年龄和病程的其他糖尿病患者相比，在没有高血压的情况下，MIDD患者左心室肥厚的几率增加4倍，心脏自主神经病变的发生率亦明显增高，表现为心率变异度降低[15]。MIDD患者在没有冠心病的情况下，却依然会发生心肌梗死。某些被诊断为特发性心肌病的患者后来证实为m.3243A>G突变。曾报道年轻患者仅4~6个月就发展为心力衰竭，且MIDD常并无缺血性心脏病、高血压和血脂异常等T2DM常见的伴发病。有研究发现，这些患者的心肌细胞中有比血细胞更多的突变，说明心肌细胞ATP合成减少是导致心肌肥厚和心力衰竭的主要原因[16]。因此年轻患者因为心脏病而早逝是MIDD一个需要关注的问题。 7．肾病： MIDD患者易于发生终末期肾病，患者在疾病早期就可能出现蛋白尿，肾活检揭示最常见的病变为局部节段性肾小球硬化，肾脏病变甚至可能发生在糖尿病和耳聋之前成为m.3243A>G突变唯一的临床表现。一些患者因为伴发耳聋而被误诊为Alport综合征。Alport综合征是一种X连锁显性遗传性肾小球基底膜疾病，以血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常为特征。MIDD无血尿及X连锁显性遗传，这一点可与Alport相鉴别。MIDD肾病尚可表现为肾小管间质性肾病及肾脏囊肿。 8．胃肠道病变： MIDD患者常会罹患便秘及假性肠梗阻，并有餐后恶心呕吐，这些患者会在肠壁或胃壁黏膜上检出高水平的m.3243A>G突变，电镜也发现在小肠平滑肌细胞内见到肿胀的线粒体，说明胃肠道表现源于平滑肌异常而非糖尿病患者常见的植物神经病变。 9．其他： MIDD另外一个特点为身材矮小，体质指数（BMI）常低于20.0 kg/m2。低BMI与胰岛素缺乏及线粒体疾病的严重程度相关联，原因为肌肉和脂肪组织的减少。 三、基因检测 见下一条 四、母系遗传 见下一条 五、治疗 见下一条 六、展望 见下一条 |
|
|
