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类风湿关节炎临床如何诊治，从这个病例说起。 作者 | 福建省人民医院风湿科 俞烜华 来源 | 医学界风湿免疫频道 患者，女性，吴**，77岁； 主诉：反复多关节肿痛20余年。 现病史：20余年无明显诱因出现双手掌指关节、双手近端指间关节、双腕关节、双肘关节、双肩关节、双膝关节肿痛，伴皮温升高、肤色稍红，伴双手晨僵大于1小时，无发热、无口腔溃疡，无脱发，无口干、眼干，无光过敏、面部红斑，无皮疹，无红眼，无畏光、流泪，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛。 此后多次就诊于当地医院，多次查血沉、C反应蛋白、类风湿因子（RF）升高，诊断为类风湿关节炎（RA），予以药物治疗，症状反复（具体不详）。 既往史：7年前于我院行右膝关节置换术（具体不详）。高血压病史3年余，长期服用缬沙坦氨氯地平片控制血压，未监测血压。 入院查体：T：36.7℃，BP：138/75mmHg，神清，舌淡红苔白腻脉沉，心肺腹（-）。双手指向尺侧偏斜，双腕关节屈曲受限，双肘伸直受限。右膝关节可见一长约20cm陈旧性手术瘢痕，双膝关节肿胀、压痛、皮温高，活动稍受限，四肢无浮肿。DAS28评分（类风湿关节炎病情活动度评分）5.8分。 辅助检查：血沉77mm/h，C反应蛋白：52mg/L，抗核抗体（ANA）1：320胞浆颗粒型阳性，抗环瓜氨酸肽抗体97.6U/ml，RF 31.92IU/ml；血常规，尿常规，生化全套均正常。 双手掌正位X线：双手、双腕关节符合类风湿关节炎改变。骨密度：T-4，重度骨质疏松。肺部CT：未见明显异常。 中医辨证辨病 《济生方.痹》曰：“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿气而成痹也。” 《素问.痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”患者年老体虚，正气不足，风寒湿邪气乘虚入里，痹阻关节筋脉，发为痹病；风邪善行，故痹病可累及多个关节；寒邪凝滞，痹阻筋脉筋骨，不通则痛，故而关节晨僵、疼痛；湿邪缠绵重着，湿邪水气阻于关节，故可见关节肿胀；邪气入里，郁久化热，热邪煎灼筋脉皮肤，故见关节皮温升高；结合患者舌淡红苔白腻脉沉故考虑为寒热错杂证。” 中医诊断：痹病；寒热错杂； 西医诊断 （1）患者符合美国风湿病学会1987年修订的RA分类标准中6条并排除其他关节炎。 ①晨僵至少1小时（≥6周）； ②3个或3个以上的关节受累（≥6周）； ③手关节（腕、MCP或PIP关节）受累（≥6周）； ④对称性关节炎（≥6周）； ⑤X线片改变； ⑥血清类风湿因子阳性。 （2）结合既往病史可诊断：高血压病、右膝关节置换术后。 （3）根据双手X线及骨密度回报可诊断骨质疏松。 西医诊断：1.类风湿关节炎；2.高血压病 3.右膝关节置换术后 4.骨质疏松 治疗战略原则 既然诊断已明确，就如同战争年代来犯之敌已经兵临城下，如何制定治疗方案如同谋划“御敌守城”良策，下面我就来谈谈类风湿关节炎的治疗战略原则及战术原则。 一、治疗战略原则： 1.早期用传统的DMARDs（改善病情慢作用药）或生物制剂 EULAR关于RA治疗推荐（1:Treatment start）：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗；此外CIMESTRA研究、COMET研究及诸多荟萃分析研究结果表明：早期联合治疗缓解率高。另有研究表明：早期DMARDs治疗影像学进展较低，所以RA患者一经诊断，均应尽早给予DMARD治疗，正所谓“兵马未动粮草先行”，强调 “早期”。
2.快速增加治疗强度 联合2种以上DMARDs和或生物制剂：G. Panayi等1975-2004年，36项RCT的荟萃分析表明：不同DMARDs联合用药的疗效优于单药治疗；MTX联合TNF抑制剂治疗RA有协同作用，这是DMARD联合治疗RA可靠的循证依据，如同“调兵遣将、协同作战”，强调“联合”。 3.严格控制(Tight Control) ：通过早期和联合的治疗方案，在没有药物不良反应的前提下，其目的是为了严格控制。 如何做到严格控制呢，手段如下：1）密切随访:至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访1次；2）严格监测：根据病情活动度，并及时调整治疗方案，直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）。正所谓“战为求胜”，强调“控制”。 4.长期缓解者可逐渐减药维持治疗：若RA患者长期缓解应先减或停用皮质激素或非甾类抗炎药→再减停生物制剂→减MTX或其它传统DMARDs→MTX或另一种DMARDs维持治疗，如同得天下后“精兵简政”，强调“减药”。 治疗战术原则 讲完了战略原则（御敌守城战法），接下来我再来谈谈治疗战术原则（如何将敌人分批歼灭）： 1、 目标治疗（treating to target）：类风湿关节炎与高血压、糖尿病这些疾病都是慢性病，高血压有降压目标，糖尿病有降糖目标，类风湿关节炎近几年也提出达标治疗，这也是风湿科医生制定RA所有治疗方案的最终目标。 内科医生如何用药是一门艺术，同样的疾病不同的患者治疗方案也许完全不同，这也就是我们常常说的个体化治疗，而制定个体化治疗方案也正是RA治疗的关键之处。通过个体化治疗方案，最终达标治疗才是取得最终胜利的“王道”。 2、 甲氨蝶呤（MTX）是治疗的核心药物（anchor drug）：各国指南均推荐甲氨蝶呤（如同王牌部队）为RA治疗的“基石”、“锚定药物”。换句通俗的话说，治疗RA，除非有MTX禁忌症，否则不用MTX都是“耍无赖”。 那么MTX临床应用需要注意什么呢？详述如下（具体作战方案）： 1）小剂量（7.5~20mg/w）长期有效和安全； 2）大剂量（20~30mg/w）有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用； 3）初始治疗可单用MTX；快加:5mg/w; 慢减:2.5mg/w； 4）合并用叶酸明显减少胃肠副作用； 5）开始服用的头3个月，每2周查一次血、尿常规和肝肾功能，以后每1-3个月查1次； 6）有巨幼红细胞贫血、口腔溃疡、轻度肝损害或有严重的末梢神经炎病人，可加用叶酸每天5毫克，每天3次； 7）女性病人应停用甲氨蝶呤半年至1年再怀孕，以防发生畸胎。据报道，甲氨蝶呤的畸胎发生率为30%； 8）出现较严重腹泻和溃疡性口腔炎须考虑停药，以防发生出血性肠炎和致命的肠穿孔； 9）对于甲氨蝶呤过量中毒时，可应用甲酰四氢叶酸6～12毫克肌肉注射，6小时1次，共4次，必要时进行血液透析； 10）合用可使该药血药浓度升高的药物如保泰松、苯妥英、苯巴比妥、皮质醇、磺胺类、四环素、氯霉素、对氨基苯甲酸、青霉素、水杨酸盐类和丙磺舒等时，应注意下调剂量； 11）如同时有腹水或胸水时，甲氨蝶呤剂量也不宜过大。 3、疗效不好或有预后差因素时建议及早使用TNF抑制剂：很简单的道理，如同二战期间，常规武器效果不佳的时候，非常规武器就该亮相了，就好像美国在日本扔的原子弹一样。 生物制剂是近10余年RA治疗战场上的“非常规武器”，有研究表明若出现如下预后差的因素：1）肿胀关节数和压痛关节数多；2）CRP和ESR高；3）RF和抗CCP抗体滴度高；4）早期有影像学侵蚀灶；5）女性患者；6）DMARD规范使用疗效不佳，那么生物制剂这个“非常规武器”就该“亮剑上阵杀敌”了。 当然光靠“非常规武器”是不可能打赢整场战役的，还得需要MTX这些常规的武器一同协同作战（诸多生物制剂联合的荟萃分析表明MTX联合生物制剂治疗效果优于单药治疗），才可能打赢整个战役。 4、合理使用糖皮质激素（激素如同战场上的敢死队）：众人皆知“激素猛于虎”，激素以其“无处不在、无所不能”的副作用如消化性溃疡、糖尿病、高血压、白内障、青光眼等在广大人民群众的脑海中“烙下了深深的印记”，历经几十年上百年，不可磨灭。那么治疗RA能不能用激素呢？答案是：“该出手时就出手”，不是不能用，也不能滥用。 需要严格掌握激素的使用指征： 1）伴有血管炎等关节外表现的重症RA； 2）不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗； 3）其他治疗方法效果不佳的RA患者； 4）伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。 激素使用的原则：小剂量、短疗程；使用激素必须同时应用DAMRDS（就只有敢死队冲锋肯定不行啊，还需要普通的部队）；在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D以防止骨质疏松（组织上得照顾好敢死队的家属，让他们没有后顾之忧啊）；当临床病情允许时，应逐渐减量或停用；不可过频关节腔穿刺注射激素（一年不超过3次），可能增加感染风险，也可能诱发类固醇晶体性关节炎。 合理结合使用中医中药 合理结合使用中医中药（如同援兵）治疗RA：中医中药治疗类风湿关节炎在我国已有悠久的历史，经历历代医家的不断实践，已积累了丰富的经验，尤其近年来应用扶正、祛邪及活血化瘀、清热解毒等方法配合西医治疗，取得了良好的效果。如对雷公藤多苷、白芍总苷等的研究和应用已表明，它们具有抗炎和免疫调节作用。 如何制定该患者的治疗方案？ 上面详谈了治疗RA（御敌守城退敌杀敌）的战略及战术原则，光纸上谈兵可不行，是骡子是马，拉出来溜溜。回到一开始这个病例，大家觉得该如何制定治疗方案呢？ 笔者草拟方案如下： 1.改善病情慢作用药：MTX10mg qw+来氟米特10mg qn+白芍总苷0.6 tid 2.抗炎、抑制免疫：泼尼松10mg qd 3.降压：缬沙坦氨氯地平片1片 qd 4.补充钙剂、活性维生素D抗骨质疏松及抑酸保胃治疗。 5.中医治以平调寒热、通阳化湿，祛风散寒，方予桂枝芍药知母汤加减。 进一步治疗方案：1周后复查血常规、肝肾功、尿常规、血沉、CRP等评估病情，若疗效好且无不良反应，患者可出院，1个月后门诊随诊复查血常规、肝肾功、尿常规、血沉、CRP、类风湿因子、抗CCP抗体等，同时再次行DAS28评分，若未达标则调整治疗方案，如此反复，直至RA治疗达标后首先减停激素，若疗效始终不佳，病情迁延不愈，可使用生物制剂治疗。 总结：随着现代医学对类风湿关节炎发病机制的认识和治疗观点的不断更新，同时新药如同雨后春笋层出不穷，RA的疗效也在逐渐地改善，越来越多的RA患者治疗能够达标。类风湿关节炎已由过去的“不治之症”华丽转身为“可治之症”。但要缓解类风湿关节炎患者的病情，打赢这场没有硝烟的战争，关键在于早期、联合、规范、达标、专科就医诊治，而风湿科医师任重而道远。 参考文献 1. Kekow J, et al. Patient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: the COMET trial.Ann Rheum Dis 2010 Jan; 69(1):222-5. 2. Hetland ML, et al. Radiographic progression and remission rates in early rheumatoid arthritis - MRI bone oedema and anti-CCP predicted radiographic progression in the 5-year extension of the double-blind randomised CIMESTRA trial.Ann Rheum Dis. 2010 Oct; 69(10):1789-95. 3. Kuriya B, et al. Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of clinical and radiographic remission. Ann Rheum Dis. 2010 Jul; 69(7):1298-304. 4. Kyburz D, et al. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study. Rheumatology (Oxford). 2011 Jun; 50(6):1106-10. 5. Choy EH, et al. A meta-analysis of the efficacy and toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology (Oxford). 2005 Nov; 44(11):1414-21. 6.Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res. 2002;4(4):266-73. 7.Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis.Ann Intern Med.Ann Intern Med. 2008 Jan 15;148(2):124-34. 8.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Jun; 4(6):294-5. 9. Kuriya B, et al.Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of clinical and radiographic remission. Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1298-304. 10.刘湘源，图表式临床风湿病学[M].北京：中国医药科技出报社，2013：79. |
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