Cell子刊：缺氧，让T细胞抗癌功能更强大！或有助于CAR-T对抗实体瘤

高原训练法是一种在低氧环境中进行运动训练的方法，这种环境能更好地锻炼运动员的心血管系统，提高最大摄氧量。但是，登山者和耐力运动员并不是唯一从高原训练法中获益的人。事实证明，免疫系统的抗癌细胞也可以通过这种类似的方法来提高它们的功能。近日，发表在Cell Reports上的一项研究中，魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的一项研究表明，免疫系统的T细胞在缺氧后能更有效地破坏癌细胞。

利用人体自身的免疫系统对抗恶性肿瘤——即癌症免疫疗法在过去的几年中已经开始挽救癌症患者的生命。比如，前段时间被FDA批准上市的CAR-T，通过从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。迄今为止，这种方法对某些白血病和淋巴瘤效果最好，但无法对抗实体瘤，这可能是因为这类肿瘤微环境氧浓度极低：0.5%到5%的氧溶解在细胞外液——低于大多数健康器官，与常规实验室培养箱（细胞培养液中能溶解20%的氧）相比自然也要低得多。

图片来源：Cell Reports

1让T细胞进行“高原训练法”

肿瘤细胞似乎并不介意氧气短缺；即使氧气浓度很低，它们也能有效地利用葡萄糖作为主要的细胞燃料。但对于T细胞来说不是这样，它们很难穿透肿瘤并发挥杀伤作用。之前的研究表明，在低氧环境下生长的T细胞能帮助在实验室培养皿中杀死其他细胞，但它们真正的抗癌能力从未被测试过。

“杀伤性T细胞是癌症免疫治疗的步兵，它们锁定并摧毁癌细胞，但它们并是不总能成功消除恶性肿瘤，”威兹曼免疫学部门的组长Guy Shakhar教授说，“我们已经证明，通过在缺氧环境中培育这些T细胞，我们可以将它们变成更有效的杀手。”

在这项新的研究中，研究人员让T细胞进行“高原训练法”——将它们培养在氧气浓度低至1%的培养箱中。然后研究人员将患黑色素瘤的小鼠分成两组；其中一组注射了缺氧T细胞，另一组注射在正常氧气条件下生长的T细胞。

2缺氧T细胞抗癌效果更好

研究发现，缺氧T细胞在对抗癌症方面更有效。与用普通T细胞治疗的老鼠相比，缺氧T细胞治疗的小鼠活得更久，它们的肿瘤缩小也更明显。令人惊讶的是，缺氧T细胞并非比普通细胞能更好地渗透肿瘤。它们能更有效对抗癌症是因为含有更高水平的破坏性酶——颗粒酶B（granzyme B），后者可以穿透并杀死癌细胞。

“就像海拔训练提高了人类的耐力一样，经过‘健体养生’的杀伤性T细胞变得更加坚韧。”Shakhar说。

如果这些发现在人类T细胞中得到证实，或许能提供一种增强免疫治疗对抗实体肿瘤的直接手段。Shakhar解释说:“在细胞免疫疗法中，任何情况下都需要将T细胞移出并在体外培养。在低氧压力下培养相对简单，但是这种对现有临床方案的微小的或许可以显著提高治疗效果。

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参考资料：1）Culturing CTLs under Hypoxic Conditions Enhances Their Cytolysis and Improves Their Anti-tumor Function

2）Altitude training for cancer-fighting cells