扩大范围，让更多患者受益
|
近年来肿瘤免疫疗法突飞猛进，汇集着药物研发科学家和医务人员的不懈努力，也寄托着患者和家属的热切期望。免疫治疗主要是通过激活人体免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞，目前主要的免疫疗法有两种：一是免疫检查点抑制剂疗法，通过阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制而重新激活免疫细胞；二是细胞免疫疗法，通过提取并改造患者T细胞再输回患者体内以更特异有效地杀伤肿瘤细胞。
近5年来，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了很多重要的肿瘤免疫疗法的临床试验结果以及科学论文，无论试验结果成功与否，均为肿瘤免疫疗法的发展奠定了基石和指引了方向。本文选取并总结了八篇近5年来发表在NEJM上的肿瘤免疫疗法代表性论文（参见“参考文献”或点击“阅读原文”），从扩大范围（适应证）让更多患者受益和缩小范围（生物标志物）精准选择治疗对象两方面探讨其中的进展。 扩大范围，让更多患者受益 免疫检查点机制可以帮助癌细胞实现免疫逃逸，其中一个重要的通路即为PD-1和PD-L1信号通路。PD-1表达于T细胞表面，当其与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，则可逆地抑制了T细胞的活性和增殖。主要介导PD-1抑制作用的信号传导通路包括PI3K-Akt和Ras-MEK-ERK。因此，抗PD-1抗体可以在肿瘤中增强免疫反应，利用人体免疫系统特异地杀伤肿瘤细胞[5]。另一方面，以CAR-T和TCR-T为代表的过继性T细胞免疫疗法，也在肿瘤治疗，尤其是血液系统肿瘤治疗中展现出了令人激动的疗效。这类细胞疗法对患者的免疫细胞进行体外改造，输回体内的免疫细胞具有高度肿瘤抗原特异性，可以直接杀伤肿瘤细胞，或激活机体免疫应答杀伤肿瘤细胞[7]。
近几年，免疫治疗从临床试验的探索阶段真正走向了治疗前线，获批的适应证范围越来越广，有些药物实现了从二线治疗到一线治疗的突破。同时，通过大量的临床试验，人们对于免疫治疗所带来的疗效、客观缓解的持续时间、剂量选择、不良事件和应答比例等都有了更深入的理解。
代表文章中的试验结果总结 目前，抗PD-1抗体已获批被用于下列癌症：对其它药物无应答的不可切除或转移性晚期黑色素瘤，化疗后出现疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌，化疗后出现疾病进展的晚期（转移性）非鳞状非小细胞肺癌，自体造血干细胞移植后治疗后有复发或进展的霍奇金淋巴瘤，接受过以往治疗的晚期（转移性）肾细胞癌，化疗后出现疾病进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌，化疗耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌。特别是抗PD-1抗体被批准用于非小细胞肺癌一线治疗，可以说是改变了非小细胞肺癌一线治疗格局。令人激动的是，对比传统化疗，免疫治疗可以取得持久的缓解。同时，近期CAR-T疗法tisagenlecleucel获FDA批准用于治疗儿童和青年急性淋巴白血病，也被认为是开创了细胞免疫治疗的新时代。
然而，我们应当看到，仍有很多人群对免疫治疗无应答，希望未来更多的免疫治疗手段和联合用药可以突破这些局限，惠及更多患者。 缩小范围，让免疫治疗变得精准 肿瘤免疫治疗的一大挑战是找出以分子机制为基础的生物标志物，以确定目标人群和指导疾病治疗决策。早在2012年，在抗PD-1抗体针对晚期黑色素瘤、非小细胞癌、去势抵抗性前列腺癌、肾细胞癌和结肠癌患者的临床试验中已初步评估了PD-L1的表达水平和疗效的相关性。在17位PD-L1表达阴性的患者中均未观察到客观疗效；而在25位PD-L1表达阳性（＞5%）的患者中，9位（36%）出现了客观疗效[1]。
是什么原因导致了肿瘤细胞PD-L1的过表达呢？已知的造成PD-L1表达升高的机制包括致癌事件、染色体区域扩增、Epstein-Barr病毒（EBV）感染、表观遗传改变以及炎症因子诱导。以经典霍奇金淋巴瘤为例，其Reed-Sternberg（RS）细胞的染色体9p24.1区域扩增是常见的基因异常改变，该区域包括了编码PD-L1的基因PDL1和PDL2，同时扩增体也包括JAK2基因，过度激活的JAK-STAT信号通路可以进一步促进PD-L1的转录表达。另一方面，EBV感染也可增加霍奇金淋巴瘤细胞中PD-L1的表达。这种过表达的互补机制提示了对PD-1阻断治疗的遗传易感性。
针对难治或复发霍奇金淋巴瘤患者的纳武单抗（nivolumab）一期临床试验验证了临床上的显著有效性。在这项临床研究中，所有可获得的肿瘤样本均表现出PDL1和PDL2基因位点扩增，PD-L1蛋白表达水平增高以及JAK-STAT信号通路活化。纳武单抗介导的PD-1阻断治疗在这些患者中高度有效，获得了24周时87%的总有效率和86%的无进展生存率。另一方面，肿瘤组织中浸润的大量T细胞大多是PD-1低表达的。这与之前研究是一致的，即就纳武单抗治疗有效性预测的生物标志物而言，肿瘤细胞表面PD-L1表达水平比肿瘤浸润T细胞的PD-1表达水平更有意义[2]。
全球范围内，肺癌是癌症导致死亡的首要原因。近年来，肿瘤的免疫疗法也从免疫原性的肿瘤类型，如黑色素瘤和肾细胞癌，拓展到之前被认为对免疫治疗无应答的难治性转移性非小细胞肺癌。派姆单抗（pembrolizumab）用于治疗晚期非小细胞肺癌的1期临床试验，在研究疗效和安全性的同时也重点研究了用来选择患者的生物标志物。该研究共有495例患者入组，几乎所有患者都取得了肿瘤样本，并通过免疫组化的方法测定了PD-L1的表达，研究者选择了50%（细胞膜有表达的癌细胞百分率）作为临界值。验证组中，接受派姆单抗治疗的PD-L1表达强阳性（比例评分＞50%）的患者的缓解率为45.2%，明显优于弱阳性（1%~49%）患者的16.5%和阴性（﹤1%）患者的10.7%，且强阳性患者的总生存期和无进展生存期也更长。同时，该研究还评估了PD-L1的普遍性。在824例患者中，强阳性的患者比例为23.2%，弱阳性的比例为37.6%，阴性的患者为39.2%[3]。
在PD-L1肿瘤比例评分≥50%的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗疗效比较的KEYNOTE-024 3期临床试验中，与以铂类为基础的化疗相比，派姆单抗治疗可显著延长无进展生存期和总生存期，赢得了一线治疗的地位，也进一步确认了50%这一PD-L1表达水平临界值[6]。与之相对，另一个肿瘤免疫治疗的明星药物，即纳武单抗，却在用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的3期临床试验CHECKMATE-026中失败了。与传统化疗相比，纳武单抗并未显著改善无进展生存期或总生存期[8]。
关于这两项一线治疗非小细胞肺癌的3期临床试验，我在《披荆斩棘的肿瘤免疫治疗之路》一文中进行了比较分析。造成结果差异巨大的一个重要原因就是对于患者的选择：KEYNOTE-024的入组患者PD-L1表达水平均≥50%，而CHECKMATE-026试验则激进地选择了PD-L1表达水平均≥1%这一更广泛的患者人群。这恰从另一个侧面反映出制定生物标志物判断标准、筛选合适的患者人群的重要性。
虽然若干试验结果都显示了PD-L1高表达与抗PD-1抗体疗效的正相关性，但与获得批准的基因突变型生物标志物不同，PD-L1表达水平并不具有理想检测特征。而且，也有一些试验结果，例如在一项针对之前未经治疗的非小细胞肺癌患者的1期临床试验CHECKMATE-012中，抗PD-1抗体临床活性也可见于具有较低或无PD-L1表达的患者中。因此，究竟什么才是PD-1阻断免疫治疗的合适的生物标志物，依然有待研究确认。
高肿瘤突变负荷可能通过增加肿瘤抗原的数量来加强肿瘤免疫原性，使得肿瘤细胞更易被T细胞识别攻击，因而高肿瘤突变负荷可能可以作为增加从免疫疗法获益的标志物。既往吸烟被发现与疗效提高有关，或许是因为吸烟导致的基因突变负荷增高。免疫微环境也可影响肿瘤对免疫治疗的应答，缺乏T细胞特征或缺乏肿瘤浸润型免疫细胞同治疗失败或疾病进展相关。
探索更多的诊断方法以及更理想的生物标志物，准确地评估动态的免疫微环境，从而更精准地筛选出可从肿瘤免疫治疗中获益的患者，将是未来研究的一大重点。同时，更深刻地理解分子机制，从而开发联合治疗的方法，也会使更多患者可以从这种新时代的疗法中获益。 作者介绍 樊毅超，新药研发科学家。本科毕业于中国科学技术大学生命科学院，博士毕业于香港中文大学医学院。曾在诺华（中国）生物医药研究有限公司从事抗癌药物新靶点的发现与验证工作，现为特科罗生物科技有限公司临床前新药研发科学家。 |
|
|
