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自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。 PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。 PD-1/PD-L1的有效率 目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。 五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。 根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。 一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的： 霍奇金淋巴瘤（约80%） 促纤维增生性黑色素瘤（约70%） 梅克尔细胞癌（56%） 高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症 另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）： 皮肤黑色素瘤 非小细胞肺癌 头颈鳞癌 胃食管癌 尿路上皮癌 肾细胞癌 肝癌 宫颈癌 原发性纵膈大B细胞淋巴瘤 在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！ PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行 PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行） 1、PD-1联合化疗 （1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。 （2）PD-L1药物Tecentriq与化疗联用，在小细胞肺癌的治疗上，总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）均达到了主要临床终点。这也是首个在小细胞肺癌的治疗中彰显出OS与PFS改善的免疫疗法组合。 （3）对于转移性或不可切除的局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者（意向治疗及PD-L1表达阳性），Tecentriq + 化疗（白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗，显著降低疾病恶化或死亡风险。结果显示：一线治疗有效率是66.7%、二线治疗有效率是25%、三线治疗有效率是26.6%，总体有效率是41.7%。 （4）Keytruda+培美曲塞+卡铂联合治疗非小细胞肺癌，可显著延长无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 （5）白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌的客观缓解率达到50%，30%患者病情稳定，中位无进展生存期为10.5个月。该试验结果表明，白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌安全有效。 （6）Keytruda联合卡培他滨治疗晚期胃癌患者，有效率和控制率达到90%，中位生存时间超过20个月；Opdivo联合化疗治疗晚期胃癌患者，其一期临床试验结果显示客观有效率68.4%，疾病控制率86.8%。 （7）Keytruda联合化疗治疗晚期结直肠癌患者，目前一期临床试验结果显示客观缓解率达到50%，疾病控制率达到100%。 2、PD-1联合贝伐 （详见：强强联合！PD-1联合VEGF抑制剂靶向药，生存期再翻倍） （1）PD-L1药物Tecentriq(Atezolizumab) 联合贝伐珠单抗用于一线治疗晚期或转移性肝癌（HCC）患者，中位随访 10.3 个月后，缓解率65%。获美国FDA突破性疗法认定。 （2）对于晚期或转移性肾细胞癌患者（PD-L1表达≥1%），Tecentriq + 贝伐一线治疗，与舒尼替尼相比，疾病恶化或死亡风险降低26% (HR=0.74; p=0.02)。联合治疗组的中位无疾病进展生存期为11.2个月，舒尼替尼组的中位无疾病进展生存期为7.7个月。 （3）PD-L1单抗Tecentriq +卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌。相比化疗 + Tecentriq的40%，化疗+贝伐单抗的41%，四联方案创新高，ORR直升56%。，且与PD-L1的表达水平无关。试验也入组了EGFR/ALK基因突变、靶向治疗失败的NSQ-NSCLC患者，同样显示疗效。 3、PD-1联合乐伐 （详见：当帕博利珠单抗（Keytruda）遇上仑伐替尼（Lenvatinib）） PD-1联合乐伐的临床试验给了肿瘤界很大的惊喜。 （1）Keytruda + 仑伐替尼用于肾癌：有效率83%，控制率100% （2）Keytruda + 仑伐替尼的早期结果支持对不可切除性肝细胞癌进行进一步研究 （3）Keytruda + 仑伐替尼用于子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% （4）Keytruda + 仑伐替尼用于多种肿瘤：有效率54%，控制率100% 还有更多的临床试验正在进行中，PD-1与仑伐替尼联合，势必会最大限度的发挥两个药物价值，在多种癌症治疗中得到批准。以最强有力的科学证据支持PD-1与仑伐替尼联合使用时的协同效应，有机会帮助更多的癌症患者。 4、PD-1联合放疗 由于放疗可促进T细胞积聚及放疗存在远隔效应，因此放疗对免疫治疗的增敏效果更强。进行过放疗或计划进行放疗的病友，不论放疗的局部部位在哪里，都可以有效的增加免疫治疗的敏感性，同时对于其他未进行放疗的局部病灶也效果明显。 97位晚期非小细胞肺癌患者，其中42位接受过放疗治疗，不论放疗时间距离入组时间间隔多久，入组后使用Keytruda单药治疗。 随访后得出数据：放疗过的患者的中位生存期（OS）是10.7个月，而从未放疗过的患者的OS只有5.3个月；无进展生存期（PFS）是4.4个月 VS 2.1个月，两组数据均显示生存期翻倍增长。而进行颅外放疗的患者亚组数据也让人惊喜：接受过颅外放疗的患者的OS是11.6个月，没有接受过的患者的OS是5.3个月；无进展生存期是6.3个月 VS 2个月，同样显示生存期翻倍增长。 5、PD-1联合CTLA-4 （详见：CTLA-4伊匹单抗（Yervoy）与PD-1联合，生存期翻倍碾压单药） 如果把免疫治疗肿瘤的过程比喻成一场战争，那么PD-1单抗的作用就是提高战士们的士气和战术（阻断PD-1受体与肿瘤细胞结合，让T细胞识别肿瘤细胞），更好的杀敌。只是战士们数量有限，如果敌人太多，可能杀不过来。 此时，如果联合CTLA-4单抗，培养更多训练有素的抗癌战士（增加T细胞激活、增值、表达），那么强强联合，从团队和战术上双管齐下赢得这场战争的胜利。有效率可以从20%翻倍提升至40%以上。 PD-1联合CTLA-4治疗肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、肉瘤、肠癌等疾病均有良好数据，有些适应症已获批，更多临床试验正在进行中。 此外，PD-1提高有效率的方法还体现在筛选出最有可能从PD-1治疗中获益的人群。主要表现在PD-L1表达、TMB、MSI三大生物标志物。 肿瘤生物标志物越高，PD-1/PD-L1单抗有效率越高（详见：PD-L1 vs TMB vs MSI，谁是更好预测PD-1疗效的生物标志物？） PD-L1表达 PD-L1表达程度分为三个等级：高表达（≥50%）、表达（≥1%）和不表达（＜1%），高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂效果较好，因此PD-L1高表达的实体瘤患者推荐使用，表达及不表达的实体瘤患者可根据具体情况选择使用。 肿瘤突变负荷（TMB）高 肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。 目前为止，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB），是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。 MSI-H/dMMR的患者 2017年5月美国FDA加速批准PD-1抗体Pembrolizumab用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。 也就是说，MSI-H的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率高，而MSS的病人，则有效率低。 总之，PD-1的治疗是一个热门话题，未来PD-1联合手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗能够我们带来哪些惊喜？我们拭目以待。 |
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