PD-1药物的大起底，深度科普PD-1!

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导读

　

PD-1药物捷报频传，随着药物的上市，PD-1药物的临床应用也将越来越广泛！

小编此前已经陆陆续续分享了多篇PD-1药物在各癌种的临床研究以及Opdivo与Keytruda 对比分析。

而这篇文章，可谓是PD-1药物的大起底，深度科普PD-1!

一起来复习一下！

1. PD-1/PD-L1抑制剂是什么？

       PD-1抑制剂，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

2.   上市的PD-1抑制剂有哪些？

        截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。中国大陆：目前进口的PD-1抑制剂Nivolumab（商品名欧狄沃，简称O药）、Pembrolizumab（商品名可瑞达，简称K药）批准上市。

       

PD-1抗体O药治疗中国病友的三期临床试验数据，已经公布：

◆ 使用nivolumab生存获益显著，与化疗相比，nivolumab可降低死亡风险32%

◆ nivolumab的客观缓解率（17%）是多西他赛组（4%）的四倍。nivolumab组中位持续缓解时间尚未达到，多西他赛组的中位持续缓解时间为5.3个月

◆ 在以中国人群为主的晚期非小细胞肺癌患者中，Opdivo治疗组发生3-4级严重相关不良事件的比例只有10%，而化疗组高达47%。

 3、PD-1抑制剂获批的适应症有哪些？

      自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、大B细胞淋巴瘤以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

       此外，PD-1抑制剂在食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。

4. PD-1抑制剂疗效如何？

       在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，在10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

        一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈。

       在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？

       PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，目前主要的办法有如下几个：

（1） PD-L1表达：PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。

（2） MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。微卫星高不稳定性（MSI-H）的胃癌患者，K药ORR可以达到85.7%！MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。 

（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片加上外周血或外周血单独检测TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

关注：TMB高低与PD-L1表达，MSI稳定性有什么关系

目前的研究提示：TMB高低和PD-L1表达没关系。这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的（当然，具体病情，具体分析）。

MSI和TMB的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集、一个特例。几乎所有MSI高度不稳定的病人，TMB都是高的；但是反过来，TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。

（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

（5） 相关基因突变：这么些年来，发现多个基因与免疫治疗疗效相关。小编也进行了整理。

6. 如何通过联合治疗，提高治愈率？

      除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

（1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。

（2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

（3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

（4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

（5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

7. PD-1抑制剂的副作用如何？

        PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

        此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

8. PD-1抑制剂的副作用，如何处理？

      对于常见的流感样症状，对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

      对于皮疹，可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

      对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

       对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

      对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗（商品名：雅美罗）。

9. 使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？

       对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。

10. PD-1抑制剂如果起效，应该用多久？

      目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

11. PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？

       首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。

        其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

       最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。目前，PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗；PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗，三期临床试验同样大获成功，生存期提高了数倍。

12. PD-1抑制剂的渠道和价格如何？

   

8月20日，百时美施贵宝公布了其刚刚上市的PD-1药物——欧狄沃（Opdivo）的建议零售价。其中，100mg/10ml规格为9260元；40mg/4ml规格为4591元。

如果按60kg算，用法用量：3mg/kg，每两周静脉注射一次。一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml，共18442元每两周，一个月共36884元。(同样情况香港价格为58868元）；50kg的患者，1大规格1小规格：共13851元每两周，一个月共27702元。

      

备注: 以下建议零售价跟各药店的实际价格会有一定差异，以药店为准。

欧狄沃费用计算

此前，在香港购买欧狄沃的患者花费巨大，一年大概高达百万人民币，绝大部分普通国内患者负担不起。

　　

　　在购药渠道方面，从新特药国内上市后的通常情况来看，预计欧狄沃不会马上进入医院渠道销售，而是以DTP药房模式销售在康德乐、众协、国药、华润等国内品牌的DPT药房率先铺货。

来源：综合整理自网上