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小细胞肺癌（SCLC）的治疗一直面临很大的临床挑战，尤其是在精准治疗方面一直未能取得突破。2018年对于SCLC来说是具有里程碑意义的一年，免疫治疗、靶向治疗、化疗新药等纷纷取得不俗的成绩，给沉寂多年的SCLC治疗注入了新的活力。 免疫靶向治疗药物使恶性肿瘤的治疗产生了巨大的变革，改变了多种肿瘤的治疗模式，在SCLC领域也进行了不同IO药物、不同治疗策略（单药或联合）、不同治疗时限（后线或一线）和不同治疗人群（非选择或选择）的探索。早在2016年，Checkmate032研究就显示出nivolumab±ipilimumab治疗复治SCLC具有较好的生存获益，并于2017年被NCCN推荐为复发SCLC治疗的2A类推荐。2018年Checkmate032研究在JTO杂志上发表了nivolumab单药三线治疗人群的亚组分析结果，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为1.4个月，6个月PFS 17.2%，中位OS为5.6个月，12个月OS为28.3%，18个月OS为20.0%，基于该结果FDA于8月份批准nivolumab用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC，这是FDA历史上首个批准的SCLC三线治疗方案，打破SCLC新药治疗20年的沉寂。另外，2018年ASCO年会上公布了pembrolizumab治疗晚期SCLC的KEYNOTE158研究，证实了pembrolizumab治疗复发SCLC具有较好疗效和安全性，NCCN基于该研究在2019年第一版NCCN指南中也对pembrolizumab做了2A类推荐，进一步丰富了复发SCLC的治疗选择。 在成功进入后线治疗后，IO药物乘胜追击，在SCLC一线治疗中也取得了重大突破。在2018年WCLC会议上，IMpower133研究重磅公布并同步在NEJM杂志发表，该研究达到了双终点，atezolizumab联合化疗一线治疗将广泛期SCLC的中位OS延长了2个月（12.3个月 vs. 10.3个月），死亡风险降低30%，中位PFS也由4.3个月延长到5.2个月，疾病进展风险降低23%。亚组分析也观察到≥65岁，没有肝、脑转移的患者免疫联合化疗获益更显著，高TMB的患者也有从免疫联合治疗中获益趋势。该研究也成为首个在广泛期SCLC一线治疗中显示出较当前标准治疗有显著OS改善、并使OS超过1年的研究，在SCLC的治疗历史上画上了浓墨重彩的一笔。2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期SCLC一线治疗的优选推荐，FDA也已经授予其优先审批资格，预计在2019年上半年给出审批结果。 尽管免疫靶向药物迎来了SCLC治疗的春天，但仍有许多问题需要思考和探索。首先是如何筛选优势人群，TMB和PD-L1是目前研究最多的biomarker，CheckMate032研究提示TMB的状态能够富集nivo±ipi治疗SCLC获益的人群；KEYNOTE158研究证实用PD-L1能够筛选获益人群，但checkmate032研究中PD-L1表达与免疫治疗的疗效并不相关，并且不同研究对PD-L1表达阳性的定义也不同。因为SCLC取材困难，给TMB和PD-L1的检测带来了不小的挑战，IMpower133研究中尝试用bTMB检测来寻找优势人群，但未能发现bTMB与疗效的相关性，而且无论是采用组织还是血液检测TMB，都存在检测平台、定义、panel、理想cutoff的选择等诸多问题需要进一步解决。另外一个问题是IO的最佳治疗模式和介入时机，目前IO联合化疗在一线治疗获得成功，但在IO单药治疗的研究中，nivolumab单药维持治疗SCLC的Checkmate451研究宣布没有达到主要终点，2018年ESMO IO会议上nivolumab单药对比拓扑替康二线治疗的Checkmate331也得到阴性结果，所以如果采用像IMpower133一样的联合治疗模式能否在维持治疗和二线治疗中取得突破？何种联合模式最佳（IO+化疗，IO+IO，IO+抗血管，IO+放疗）等诸多问题都需要进一步探索。 SCLC没有明确的驱动基因，靶向治疗一直处于空白状态。但由于SCLC为高度血管化的肿瘤，抗血管生成治疗被认为是可能治疗SCLC的有效途径。以往研究结果显示，贝伐单抗联合化疗一线治疗能够改善ED-SCLC的PFS，舒尼替尼、帕唑帕尼在标准一线化疗后维持治疗可降低广泛期SCLC疾病进展风险，但均无OS的显著获益。我国自主研发的安罗替尼是一种新型的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管新生、肿瘤生长相关的激酶VEGFR1/2/3, PDGFRα/β, FGFR1/2/3, cKit等有明显的抑制活性，此外对Aurora-B, c-FMS, DDR1等激酶靶点也具较高的抑制活性。与舒尼替尼、索拉非尼和尼达尼布比较，安罗替尼有更好的抗血管生成作用，且有效剂量更低，临床应用更安全。在2018年WCLC会议上，由程颖教授牵头全国11家中心共同开展的安罗替尼三线及以上治疗SCLC的II期研究（ALTER1202）惊艳亮相，与安慰剂比较，安罗替尼显示了非常好的临床获益，将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs. 0.7个月），将疾病进展风险降低了81%。值得一提的是，在PFS的亚组分析中，所有亚组的患者接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者，获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月，（3.8个月 vs. 0.8个月,HR 0.15），三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月 vs. 0.7个月，HR 0.15）。另外，安罗替尼的安全性也易于管理，并且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。ALTER1202研究是目前在全球唯一一项安慰剂对照的、得到阳性结果的SCLC三线及以上治疗的多中心临床研究，它的成功对于改善SCLC治疗困境具有重大的意义，将开创SCLC治疗新格局，成为复发SCLC后线治疗的开拓者。目前国家食品药品监督管理局已经受理安罗替尼治疗SCLC的适应症的申请，很有可能获批成为中国SCLC的后线治疗选择，未来安罗替尼也将在SCLC领域继续开展包括治疗前移、联合治疗等模式的临床研究，探索更多的治疗可能。 PARP为主要的DNA修复酶之一，与其他肿瘤相比，SCLC中PARP1 mRNA表达更高，因此PARP抑制剂也成为SCLC新药研究的重点方向，但仍然处于起步阶段，Olaparib +替莫唑胺治疗复发SCLC的I/II期研究结果显示了较好的抗肿瘤活性，ORR 34.5%，PFS 2.8个月，OS 7.3个月。Veliparib联合替莫唑胺治疗SCLC的Ⅱ期研究虽然在非选择的复发SCLC中未能改善PFS和OS，但在探索性分析中发现SLFN11蛋白表达阳性患者的PFS和OS有显著改善，提示在SCLC中SLFN11可能是预测PARP抑制剂的标志物，此外在ECOG-ACRIN 2511研究的分层分析中男性且LDH升高的患者接受veliparib联合化疗一线治疗与标准化疗相比PFS有获益趋势，但需要大样本研究证实。因为不同的研究中与疗效相关的潜在标志物存在差异，所以探索在SCLC中能够与PARP抑制剂发挥协同致死作用的机制，才能寻得PARP抑制剂治疗SCLC的疗效预测标志物。 传统化疗药物一直是SCLC的标准治疗选择，近年来新型化疗药物的出现也显示除了较好的抗肿瘤作用。Lurbinectedin是海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够诱导DNA双链断裂和调节肿瘤微环境，在铂类耐药细胞和SCLC移植瘤模型中观察到很好的活性，早期临床研究显示无论单药还是联合对复发SCLC具有良好的抗肿瘤活性，总生存时间近1年,有效率可达39.3%，2018年8月6日美国FDA基于此结果授予Lurbinectedin在小细胞肺癌中获批孤儿药的资格，但骨髓抑制是该药需要重点关注的问题，在入组的病人中，3/4级中性粒细胞减少39%，粒缺性发热9%，目前正在开展该药的III期临床研究ATLANTIS，探讨一线含铂化疗失败的小细胞肺癌患者中，Lurbinectedin+多柔比星对比环磷酰胺、多柔比星+长春新碱或拓扑替康的疗效。 总的来说，2018年是SCLC收获之年，nivolumab获批进入临床，IMpower133研究冲击一线获得成功，安罗替尼打破复发SCLC后线治疗无药可用的壁垒， SCLC治疗新时代已然到来。放眼未来，免疫药物、PARP抑制剂、新型化疗药物新药研究不断涌现，期待能迎来SCLC治疗繁花似锦的未来。 程颖 教授 吉林省肿瘤医院院长 吉林省肿瘤研究所所长 吉林省抗癌协会理事会理事长 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会委员 全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员 国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员 担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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