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今天刚刚获得诺贝尔生理和医学奖的三位美国科学家的研究成果是“生物钟”的分子机制。那么，这个分子机制对人类有什么价值吗？和癌症又有什么关系呢？其实，在“生物钟”的分子机制和癌症的发生的关系，有很多的研究。 这一新研究发表在2015年三月十日的《eLife》杂志，表明两种蛋白在DNA修复中起着意想不到的作用，可保护细胞防御紫外线辐射引起的致癌突变。 本文资深作者、TSRI生物学家Katja Lamia说：“这些蛋白质在DNA损伤反应中发挥重要的作用，研究人员最终可能利用这些知识用于药物靶向性研究。” 白天和黑夜人体能感应光，并调整自身对昼夜周期的节奏，称为昼夜节律钟。累了吗？觉得饿了吗？这些感觉都受身体生物钟的强烈影响。 研究表明，睡眠时间不正常的的人，比如空姐或夜班护士，具有某些健康问题的风险。 TSRI研究员Anne-Laure Huber说：“当你解除你的生物钟，你会更容易产生某种病变，如糖尿病、癌症或心脏疾病。”她与TSRI研究生Stephanie Papp是本文共的同第一作者。 在这项新的研究中，研究小组调查了这些健康差异的可能原因。他们集中在称为隐花色素的蛋白质所起的作用，这些蛋白被认为是由细菌中的光激活DNA修复酶进化而来。 隐花色素含有一个光响应色素称为黄素。虽然隐花色素不再由光激活，但它们坚持一个日间调节表，蛋白质隐花色素1（Cry1）和隐花色素2（Cry2）的稳定性，是生物钟功能的关键所在。在人体中，隐花色素在DNA修复中不再有直接的作用，但它们对于一个昼夜周期中的血糖水平调节和蛋白生产，是必不可少的。 修复DNA在这项新研究中，Lamia与TSRI教授John Yates实验室合作，使用一种名为蛋白质组学筛选的技术，检测了范围广泛的蛋白质，这些蛋白可能结合来自小鼠和人类细胞的Cry1或Cry2。 该研究小组发现，Cry1可结合Hausp——已知能调节抑癌蛋白p53的一个蛋白质。筛选结果也表明，Hausp可结合Cry2，但不强烈，这表明几乎相同的蛋白质实际上有着不同的DNA修复相关作用。 Lamia说：“大多数时候，人们将它们当作多余蛋白质进行研究，但我们证明，它们在这个DNA修复途径中具有明显的功能。” 随后的基因表达分析表明，Hausp通过去除触发Cry1降解的蛋白链而使Cry1稳定。通过稳定Cry1，Hausp可在DNA转录时防止潜在的错误，这些错误可能发生在DNA暴露于辐射的时候。 Papp说：“这非常的酷。这些蛋白质可以感知到细胞中出了什么错。” 研究人员还发现，当他们阻断细胞中的Cry2生产时，细胞不再激活p21蛋白——一种阻止突变细胞分裂的蛋白质。Lamia说：“这可能表明，没有Cry2的细胞会更容易患癌症。” 总而言之，这些结果表明，Cry1和Cry2不再直接修复DNA，但它们仍在修复过程中起着间接作用。 生物钟蛋白和DNA修复之间这种新的联系，是“扰乱的昼夜周期可能如何危害健康”的一条线索。Lamia说，她实验室未来的研究，将探讨隐花色素在身体中的其他作用。 最近，加州大学圣克鲁斯分校（UC Santa Cruz）研究人员发现，一种与肿瘤细胞相关的蛋白，是一种功能强大的生物钟抑制因子。这一研究结果，发表在六月四日的《Molecular Cell》，进一步补充证据表明，癌症和昼夜节律紊乱之间存在一种联系，同时对生物钟的分子机制提供了新的见解。 本文通讯作者、加州大学圣克鲁斯化学和生物化学教授Carrie Partch介绍说，生物钟紊乱和癌症之间的联系仍不清楚。在癌细胞中生物钟并不总是被破坏，但有研究表明，扰乱小鼠的昼夜节律，可致使肿瘤生长地更快，生物钟做的其中一件事情是，对细胞何时分裂设定限制。 这项新研究集中在一个叫PASD1的蛋白质，Partch在牛津大学的合作者之前发现，该蛋白在各种各样的癌细胞中表达，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌。它属于一组被称为“肿瘤/睾丸抗原”的蛋白质，通常在产生精子和卵子的生殖系细胞中表达，但也存在于一些癌细胞中。癌症研究人员一直对这些蛋白质非常感兴趣，因为它们可作为癌症标记物和肿瘤疫苗的潜在靶标。 Partch说，我们认为它们中的极少数可能在癌症中发挥作用。了解PASD1如何调节生物钟，可以为发展新疗法打开一条途径。我们可能会找到某种方法，在表达它的癌症中破坏它。除了PASD1在癌症中的作用之外，Partch也想了解它的正常作用，为什么它在人类生殖细胞系中可沉默生物钟。研究人员发现，生殖细胞系是体内唯一没有昼夜周期的组织。 Partch实验室进行的一系列实验，揭示了该蛋白如何与生物钟的分子机械相互作用。有四个主要的生物钟基因，这些基因和它们所编码的蛋白之间相互作用，形成一个反馈回路，可驱动一个24小时周期的分子振荡。有两种蛋白质——CLOCK和BMAL1，形成一个复合物，可打开周期基因和隐花色素基因。然后，周期蛋白和隐花色素蛋白相结合，关闭CLOCK和BMAL1基因。Partch和她的同事发现，PASD1在结构上与CLOCK有关，可干扰CLOCK-BMAL1复合物的功能。Partch说，它能够非常有效地关闭时钟。 研究人员还研究了表达PASD1的癌细胞系，表明使用RNA干扰技术阻断该蛋白，可在这些细胞中打开时钟周期。Partch的实验室正在继续调查参与蛋白质与分子钟相互作用的生化机制。她说，通过了解是什么驱动生物钟以及它是如何被调控的，我们就可能确定某些点，在那里我们可以用药物进行干预，来治疗生物钟被打乱的疾病。 Partch实验室五月十一日在《Nature Structural & Molecular Biology》发表的另一篇论文，详细描述了两个主时钟蛋白之间的相互作用。他们发现，隐花色素与BMAL1的某个特定部分之间相互作用，而且引起这部分结构变化的突变，可以改变时钟的定时，从而导致周期短至19小时或长达26小时。 Partch表示，这项研究回答了“隐花色素如何发挥作用”这个长期存在的问题。如果我们能与小分子控制这一过程，我们就可以影响时钟的时序。 在生物钟时序相关疾病患者中，已经确定了几个时钟基因突变，可导致晚期睡眠综合征或延迟睡眠综合征。也有越来越多的证据表明，环境变化可影响昼夜节律，包括轮班工作和时差，可能对人的生理和健康产生深远的影响。 最后，Partch补充说，生物钟紊乱的影响是巨大的。我们知道，生物钟紊乱一般不是件好事，我们正在进行研究，探讨其在癌症和其他健康问题中的作用。 如果上面的没看懂，请继续往下看！ 时钟基因与肿瘤生长密切相关 “基于生物节律的时间医学是一门既古老又年轻的学科。”冼励坚教授说，早在数千年前，我国传统医学就注意到人体生命活动的节律性，比如传统针灸取穴方法子午流注针法，强调一天之内人体各穴位有不同的开合时间，按时取穴，可获得更好疗效。200多年前，西方学者也在研究中发现，24小时之内，人体内白细胞的数量并非恒定不变，而是有一定变化规律的。 上世纪70年代，随着计算机的广泛应用以及大规模数据处理技术、无创检测技术等的发展，一门新兴交叉学科——时间生物学悄然兴起，其核心观点是所有生命活动呈现周期运行的规律，并因此派生出时间医学等多种新兴学科分支。 随后，科学家们发现并成功克隆和定位了Per1、Clock、Bmal1、Cry1等生物钟基因。生物钟系统是继神经、体液和免疫系统之后的又一个机体不可缺少的重要调控系统。生物钟系统的失调不仅导致生物节律紊乱，而且可能导致多种疾病，如肿瘤、心脑血管疾病和神经系统疾病。 国外大规模临床研究发现，进行洲际飞行的空姐，由于要经常倒时差，睡眠—觉醒节律不断改变，其乳腺癌发生率明显升高。 为探明昼夜节律紊乱与肿瘤发生、发展之间的深层次关系，冼励坚课题组开展了一系列基础研究。他们采用改变光照时间的方法构建了人造时差的动物模型，使被移植了肿瘤的小鼠晨昏颠倒。研究结果显示，昼夜节律紊乱能够加快小鼠的肿瘤生长，但这一作用能够被定时进食所引起的昼夜节律的重置而部分逆转。 课题组研究发现，昼夜节律紊乱会影响时钟基因、细胞凋亡、肿瘤免疫和肿瘤转移有关基因的表达，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。 研究还发现，敲除生物钟基因Bmal1后，小鼠的肿瘤生长更快，常用抗癌药物的治疗效果更差，这提示生物钟基因可能起到抑癌作用。 巧用“时间差”化疗减毒增效化疗是肿瘤治疗的常规手段，但也是一把双刃剑，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞造成伤害。随着医学界对生物节律的认识不断深入，根据生物节律特点设计化疗方案成为肿瘤治疗的新领域。 冼励坚解释说，时间调节化疗的原理是，正常细胞分裂有自身规律，如正常骨髓细胞的分裂周期与肿瘤细胞的分裂周期不同，药物进入人体后，其代谢也有时间特点，“在三者间找到时间平衡点，在正确的时间用药，可以达到减低药物毒性，提高疗效的目的”。 据了解，冼励坚课题组在我国率先开展了基于时间调节的肿瘤化疗的临床研究。研究人员对正常人及头颈癌患者进行生物节律和药物代谢限速酶相关节律研究。研究发现，鼻咽癌肿瘤细胞DNA合成节律与正常骨髓细胞DNA合成节律有10个小时的时间差，这为时间化疗提供了宝贵的窗口期。在这一时间段内进行化疗，可以更多杀死肿瘤细胞，扼制其分裂生长，同时又尽可能小地影响正常细胞的分裂生长。 该中心开展的晚期鼻咽癌时间调节化疗与常规化疗的前瞻性随机对照临床研究显示，120名受试鼻咽癌患者接受时间调节化疗后，严重黏膜毒副反应明显降低。目前，全部病例随访超过5年。 据介绍，目前国内超过2000多名肿瘤患者在接受时间调节化疗。初步看，时间调节化疗给药方式可减少抗癌药物的毒副反应，提高疗效，同时也相应减少了患者化疗中的痛苦和处理毒副反应的医疗费用。时间化疗操作简单，用药泵即可完成，不增加患者负担，容易推广。 冼励坚表示，目前临床研究发现的时间化疗效果主要是近期疗效，其远期效果有待于长期大规模的研究探索；在时间调节肿瘤放疗等其他方面，也需进行更深入的探索，“这需要一批有心人去持续关注”。 2017年凭借“生物钟”的分子机制获得诺贝尔生理和医学奖的三位美国科学家 |
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