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尚聪聪 张力 中华内科杂志, 2017,56(06) : 447-449. 1．EGFR、ALK新治疗策略的探索： Ⅲ期临床试验显示，靶向治疗对EGFR、ALK敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)显示出高达70%的临床有效性[1,2]，但后期耐药不可避免，中位耐药时间9～13个月。耐药机制包括继发突变、旁路激活、组织类型转化等。第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物可以克服继发突变所致的第一代TKI耐药，但同样面临再次突变耐药的问题，如Cys797Ser EGFR突变导致第三代EGFR－TKI耐药[3]，Gly1202Arg突变导致第二代ALK－TKI耐药等[4]。一线应用第二代或第三代TKI类药物是否可获得更长的疾病控制时间或诱发其他机制的耐药尚未知，多项一线使用第二代或第三代TKI类药物的临床试验正在进行(NCT02296125，NCT02075840)。旁路激活是导致获得性耐药的第二大问题，如肝细胞生长因子受体(MET)过表达削弱肿瘤生长对EGFR通路的依赖性而耐药，MET抑制剂可能成为克服耐药的选择之一。两项临床试验(NCT01610336、NCT01982955)分别评估了一线TKI进展后，MET抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR敏感突变、MET扩增的晚期NSCLC患者，总客观缓解率(ORR)分别为31%和27%[5,6]。对EGFR敏感突变的NSCLC耐药标本重复活检发现了组织学类型由腺癌向小细胞肺癌(SCLC)转化以及上皮－间质转化(EMT)，目前确切机制不明。但动物实验提示，Tp53、视网膜母细胞瘤基因1(RB1)基因功能丧失可能导致SCLC转化倾向，最近的数据同样提示视网膜母细胞瘤基因(RB)功能缺失对小细胞转化的关键作用[7,8]。波形蛋白表达上调是上皮－间质转化细胞的特点之一，最新临床数据表明，波形蛋白表达上调可能促使AXL(受体酪氨酸激酶家族的一员)过表达而获得耐药，抑制AXL功能可显著降低癌细胞增生和侵袭能力[9]。这些研究可能为克服获得性耐药提供新的转机。 2．其他驱动性突变的靶向治疗： KRAS是肺腺癌最常见的突变之一，但目前尚无有效靶向治疗。其下游信号通路靶点分裂原活化抑制剂(MEK抑制剂)包括selumetinib和trametinib。selumetinib联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛治疗KRAS突变的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(NCT01933932)，以未能明显改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)而宣告失败。trametinib联合放化疗治疗Ⅲ期不可手术切除的NSCLC患者的Ⅰ期临床试验(NCT01912625)正在进行。双靶向联合方面，MEK抑制剂联合EGFR抑制剂治疗NSCLC的Ⅰ期试验也在进行中(NCT01859026、NCT02039336)。此外，基于有丝分裂原活化蛋白激酶通路(RAS/MEK/MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)为两条平行信号转导通路，双通路抑制剂联合靶向治疗可能提高治疗有效率，有望成为今后研究的方向。 鳞癌和SCLC的靶向治疗尚未取得确切进展，部分原因在于这两种组织学亚型与吸烟相关，突变负荷过大，难以鉴别真正的驱动突变。最新Meta分析显示，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)扩增率在19%[10]。因此FGFR家族成为肺鳞癌靶向治疗研究的热点。FGFR抑制剂AZD4547、BGJ398、dovitinib等相关多项临床研究正在进行，目前结果似乎并不满意，未来的研究可能需要更细致的分组以寻找满意的FGFR扩增截点。SCLC组织学标本的匮乏限制了临床试验的开展。但大部分SCLC存在RB1、TP53等抑癌基因的缺失，且20%～30%存在MYC(促癌基因)扩增，成为SCLC靶向治疗的希望。最新的研究进展包括，PMIMA－1MET用于恢复野生型TP53的抑癌功能的药物进入早期临床试验[11]；基于RB1缺失可导致Zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)表达上调，EZH2抑制剂有望在转录水平抑制RB1缺失的SCLC进展[12]；发现JQ1(布罗莫结构域抑制剂)、极光激酶A(AURKA)抑制剂可抑制MYC家族功能，其中AURKA抑制剂alisertib单药治疗复发SCLC患者，缓解率达21%[13]，并已进入Ⅱ期临床试验(NCT02038647)。 免疫治疗领域近年成果显著。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可用于NSCLC二线治疗的药物包括程序性死亡受体1(PD－1)单抗nivolumab、pembrolizumab和程序性死亡受体－配体1(PD－L1)单抗atezolizumab。其中pembrolizumab获批单药一线应用于PD－L1高表达(>50%)且缺乏表皮生长因子受体/间变淋巴瘤激酶/肉瘤致癌因子1(EGFR/ALK/ROS1)敏感突变的NSCLC，已列入2017美国国立综合癌症网络(NCCN)指南。这些进展再次改变了肺癌精准治疗模式，成效令人鼓舞。atezolizumab单药用于NSCLC一线治疗的临床研究正在进行(NCT02367794)。CTLA－4抑制剂单药治疗NSCLC并不优于安慰剂，且毒副反应明显，目前主要研究其联合治疗价值。联合治疗方面，CkeckMate 227、KEYNOTE－021分别研究nivolumab、pembrolizumab在NSCLC联合治疗的一线抗肿瘤价值；NCT02366143则对比一线使用atezolizumab和化疗联合贝伐单抗与单用化疗联合贝伐单抗在NSCLC的疗效。除此之外，新的免疫检查点抑制剂如LAG－3单药或联合PD－1单抗治疗NSCLC患者的Ⅰ期临床试验(NCT01968109)正在进行；抗NK细胞KIR蛋白lirilumab也正在多种实体瘤进行评估(NCT01714739，NCT01592370)；免疫治疗联合靶向、表观遗传学、放疗等多种治疗模式也在不断探索，将是今后肿瘤的热点领域。 但免疫治疗存在突变负荷界定、疗效评估、最佳维持治疗时间、长期毒副反应等诸多问题尚未完全明确，有待今后研究探索。 表观遗传学指通过对DNA或组蛋白的修饰而非直接改变DNA编码序列影响基因表达。包括DNA甲基化、MicroRNA调节和组蛋白修饰等，有证据表明表观遗传修饰和化疗耐药相关[14]。临床研究主要集中在DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。FDA批准的表观遗传制剂包括azacitidine、decitabine、vorinostat、romidespin。但无论两种表观遗传学制剂单药或联合使用在肺癌早期临床试验中治疗效果均不理想。目前临床试验的设计理念转变为关注其抗癌伴侣的作用，探索表观遗传治疗对改善化疗、靶向治疗或免疫治疗的敏感性，多项临床试验正在进行(NCT01846897、NCT01928576、NCT 02437136、NCT02250326、NCT01251721)，结果令人期待。 来自DNA元素集合(ENCODE)数据显示，87.5%人类基因被转录，而其中编码蛋白质的基因不足3%[15]。长链非编码RNA(lncRNAs)是指转录长度大于200个核苷酸的RNA片段，而不具有合成蛋白质的功能，过去认为非编码RNA是基因转录'噪音'，但越来越多的研究显示出lncRNA在细胞增殖、凋亡、转移、细胞转化等过程中同样发挥重要作用，临床研究开始关注其作为肿瘤靶标在早期诊断和治疗中的意义。HOTAIR是首个被证实具有促癌活性的lncRNA，其表达上调与低生存率、不良预后及肿瘤转移相关。前期研究发现的促癌lncRNA还包括肺腺癌转移相关转录子1(MALAT)、结肠癌相关转录子2(CCAT2)、尿路上皮癌胚抗原1(UCA1)、H19，抑癌lncRNA包括人类母系表达基因3(MEG3)、BRAF基因激活的非编码RNA (BANCR)、生长抑制特异性基因5(GAS5)、细胞周期相关基因CDKN1A启动子反义DNA损伤活化RNA(PANDAR)等。其中MALAT作为血液中分子标记物在肺癌早期诊断敏感性和特异性达56%和96%[16]。RNA干扰技术有望成为实现lncRNA靶向治疗的手段，利用RNA干扰技术导致HOX转录反义RNA (HOTAIR)沉默在肺癌、乳腺癌中显示出抗肿瘤功能[17]。并且在EGFR敏感突变的NSCLC获得性耐药中检测出UCG1高表达，提示lncRNA可能为获得性耐药机制之一[18]，可能为克服TKI耐药提供新出路。相关药物研究和临床试验尚未开展，但lncRNA在肿瘤中的潜在诊断和治疗价值，可能为肿瘤精准治疗提供新的突破。 肿瘤耐药是目前临床面临的关键问题，即使在克服耐药问题上已做了诸多探索，如新靶向药物、联合治疗、免疫治疗等，但这一问题仍未解决。肿瘤干细胞理论是目前普遍认可的导致肿瘤耐药的重要机制，关于干细胞的理解和探索正在不断更新，希望最终可以转化为有效临床试验。肿瘤干细胞标记物如CD133、CD166、CD44、乙醛脱氢酶1(ALDH1)及其信号传导通路Hedgehog、Notch、Wnt、NF－kB等在多种肿瘤组织样本中证实与肿瘤耐药相关[19]。 靶向肿瘤干细胞治疗策略包括消除、诱导干细胞分化或增加其对化疗敏感性。目前在研的药物包括napabucasin、defactinib、demcizumab。napabucasin联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肿瘤的临床试验正在进行(NCT02467631)。demcizumab的早期临床试验也在进行，评估其对晚期小细胞肺癌的治疗价值(NCT01859741)。Notch信号通路在ALDH或CD133阳性的肿瘤干细胞中激活，已证实在肿瘤耐药的作用最强[20]，因此成为研究的重点。γ－分泌酶抑制剂可改变其对化疗的敏感性。RO4929097是选择性γ－分泌酶抑制剂，但在二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验中因疗效不满意而终止(NCT01193868)。另一个Notch抑制剂BMS－906024的Ⅰ期试验正在进行。目前看来，关于肿瘤干细胞及其信号传导通路的靶向治疗是否最终可以有效用于临床治疗尚不确定。联合治疗方面，demcizumab联合含铂双药化疗，一线治疗40例晚期肺腺癌患者的Ⅰb期临床试验已显示初步成效(NCT01189968)，目前已进入Ⅱ期评估(NCT02259582)。此外，肿瘤干细胞的表观遗传学特征可能有别于其他细胞，因此对肿瘤干细胞表观遗传学调节因子的靶向治疗可能为临床可行的治疗手段。 血管生成对组织生长有关键作用。肿瘤微环境调节异常导致持续血管生成的状态为肿瘤增殖和侵袭提供了有利条件。血管内皮生长因子(VEGF)家族是抗肿瘤血管靶向治疗的研究热点。ECOG4599临床试验的成功使得VEGF－A抑制剂贝伐单抗在2006年获批用于晚期NSCLC的一线治疗，但目前有关其作为二线或维持治疗的多项临床试验均无显著成效(AVAPERL、PRONOUNCE、PointBreak)，期待ECOG5508的结果或可为最佳维持治疗策略提供数据支持。VEGF受体2单抗雷莫芦单抗(ramucirumab)于2014年获批用于晚期NSCLC的二线治疗；一线治疗方面，其Ⅱ期临床试验因未能达到主要研究终点(PFS)而失败[21]。在EGFR敏感突变的人群中，贝伐单抗及ramucirumab联合靶向治疗的临床试验正在进行(BELIEF、ACCRU、RELAY)。随着免疫治疗领域的兴起，多项免疫治疗联合血管靶向药物的临床试验也在进行中(NCT02366143、NCT02039674)。 总之，近年来对肺癌的认识已经从较宏观的细胞学、组织学深入到更加微观的遗传学与分子生物学领域。个体化精准医疗必将成为医学发展的趋势。尽管肺癌治疗已有重大突破，但仍面临诸多问题，如前期研究成果如何成功转化于临床、优化标记物驱动的临床试验、加快新药发展及联合治疗的应用，同时平衡患者的获益与安全性，以及疗效的科学性评估等仍有待解决。 |
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