乳腺导管原位癌微小浸润的讨论

美玉无瑕920 2017-10-17

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乳腺导管原位癌伴微浸润

林增茂，赵建新，段学宁，刘荫华

1 病例简介

例1 女性，55岁。因“间断左乳头血性溢液20d”于2006年2月23日入院。查体：双侧乳房对称，未及肿物。双腋窝未及肿大淋巴结。既往患高血压病，2型糖尿病，剖宫产术后，胆囊切除术后。已绝经，月经、婚育史无特殊。否认乳腺癌、卵巢癌家族史。北京大学第一医院乳腺疾病中心赵建新

B超检查示：左乳头外侧局部导管扩张，最宽处达0.5cm，不除外导管内乳头状瘤。左腋下可见淋巴结肿大。乳腺钼靶检查未见明显异常。溢液涂片未见肿瘤细胞。行左乳腺小叶切除术。冰冻病理示左乳腺导管内癌，可疑间质浸润。遂行左腋窝前哨淋巴结活检，取前哨淋巴结1枚，冰冻病理示可疑转移癌，决定改行左乳腺癌改良根治术。术后病理示：左乳腺导管原位癌，可见局部多灶间质浸润，直径约2mm，腋窝淋巴结（8/19）可见转移癌。见图1。免疫组化：ER（+），PR（-），C-erbB2（+），P53（-），E-cadherin（-），CyclinD1（-），Ki67<5%。术后诊断：左乳腺癌 pT_1apN₂cM₀。术后行辅助治疗:CA序贯T方案化疗（CTX 600mg/m²，THP 50mg/m²，每21d 1次×4；序贯多烯紫杉醇75mg/m2，每21d 1次×4）及同侧腋窝辅助放疗。后序贯内分泌治疗（口服来曲唑2.5mg，每天1次）。

例2 女性，70岁。因“发现左乳血性溢液2周”于2007年3月5日入院。查体：双侧乳房未及肿物，双侧腋窝未及肿大淋巴结。既往患高血压病、肺结核，肝血管瘤术后，曾行双侧乳腺纤维腺瘤切除术。已绝经，月经婚育史无特殊。否认乳腺癌、卵巢癌家族病史。

B超检查示：左乳内上象限近乳晕区多个低回声结节，边界欠清，最大1.0cm×0.8cm，乳腺癌可疑；左腋下多个轻度增大淋巴结。乳腺钼靶示左乳内上象腺肿物，乳腺癌可能性大。溢液涂片见少量重度异型性导管上皮细胞。肿物细针穿刺细胞学示可见癌细胞。行左乳腺癌改良根治术。术后病理示：乳腺导管原位癌，肿瘤大小6 cm×5 cm×0.7cm。大部区域为导管原位癌伴坏死、钙化，呈粉刺型及小叶癌；少部有间质微浸润，直径＜1mm，呈导管癌，腋窝淋巴结0/16癌转移。见图2、3。免疫组化：ER（+++），PR（-），C-erbB2（+++），P53（+），E-cadherin（+++），CyclinD1（+++），Ki67 10%。术后诊断：左乳癌 pT_1micpN₀cM₀ （2003版AJCC乳腺癌TNM分期）。术后辅助内分泌治疗（口服来曲唑 2.5mg ，每天1次）。

2 讨论

NCCN（2007版）乳腺癌临床实践指南对乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）及导管浸润癌（invasive ductal carcinoma, IDC）已有明确定义和诊疗指南，但对DCIS伴有间质微小浸润病人的诊断及治疗原则尚需深入认识。本文两例病人临床症状和体征极为相似，但是治疗方案及预后明显不同，其中详尽准确的病理诊断至关重要。复习上述两例病人病理切片，例1病理报告为DCIS,但乳腺间质可见多灶的浸润癌组织，导管内可见坏死，癌组织突破基底膜，直径2mm，正是由于有间质浸润且界限>1mm,其病理诊断就已不能诊断为DCIS,而应是IDC；结合腋淋巴结8/19可见癌转移情况，根据AJCC（2003版）乳腺癌TNM分期，该病人的最终病理诊断为IDC；pT_1apN₂cM₀。属于II期乳腺癌，复发高度风险[腋窝淋巴结转移数目>8个，C-erb B2(+)]。按照NCCN（2007版）乳腺癌临床实践指南，尽管对病人实施CA×4序贯T×4辅助化疗及胸壁及锁骨上区域辅助放疗，最后序贯芳香化酶抑制剂的内分泌治疗，但术后19个月仍发现肝脏转移。例2病理报告为DCIS，少许间质内有散在不规则的单个癌细胞浸润，侵入间质直径<1mm（图3），虽然此例病人同样具有间质浸润，但是间质浸润<1mm，病理诊断为典型的导管原位癌伴有微浸润（ductal carcinoma in situ with microinvasion, DCIS-MI）；淋巴结转移（–）。根据AJCC（2003版）乳腺癌TNM分期，最终病理诊断为DCIS-MI，pT_1micpN₀cM₀。给予内分泌辅助治疗，术后6个月复查未见复发、转移。

对于DCIS-MI临床仍存在以下问题：（1）如何定义DCIS-MI？（2）如何选择检查方法？（3）生物学特性和预后如何？（4）如何选择局部治疗？（5）如何选择全身治疗？

复习相关文献，归纳如下。

2.1定义乳腺癌伴有微浸润是指乳腺癌细胞突破基底膜进入邻近组织，同时最大直径不超过0.1cm，如多灶微浸润时，应以直径最大的微浸润灶作为分期的依据(而非各浸润点直径的总和作为指标)，同时应标明多灶微浸润索引。

2.2 检查方法 B超、钼靶摄片、MRI、细针穿刺抽吸细胞学活检、空芯针穿刺活检以及手术活检是临床常用的检查方法。通常认为钼靶摄片在乳腺癌的非创伤性检查中的诊断价值最大，近年来随着乳腺MRI的发展，尤其是MRI动态增强扫描技术、功能与代谢成像和分子影像的新进展，使得乳腺MRI的敏感性和特异性大为提高。但对于DCIS-MI的诊断目前尚无敏感性和特异性都较高的检查方法。Leikola等^[1]回顾研究了20例DCIS-MI病人，发现超声可见的肿块是预示DCIS的病人出现微浸润的危险因素，而体检触及肿块、钼靶检查所见肿块形状和大小并不能提示微浸润。Velden等^[2]发现MRI诊断DCIS-MI的特异性为83%（10/12）；Dillon等^[3]对895例乳腺癌病人进行空芯针活检发现93例为DCIS，而其中有13例（14%）术后病理为DCIS-MI，存在有较高的假阴性率。因此，就现有资料而言，对DCIS-MI尚无特异的检查方法，MRI、空芯针穿刺对DCIS-MI病人的特异性不高，存在对病变高估或低估的可能，有待进一步研究；而B超检查对DCIS-MI有一定诊断意义且具有价格便宜、开展方便的优点，应推荐应用。

2.3生物学特征和预后多数学者认为DCIS-MI是介于DCIS与IDC之间的乳腺癌，其生物学特征及恶性程度也介于二者之间。Mascarel^[4]报道了1248例病人，包括722例DCIS、243例DCIS-MI和283例IDC，分析3组的临床、病理特性和预后情况，得出DCIS-MI的生物学行为和预后介于DCIS与IDC之间：DCIS-MI病人的病理类型、肿瘤细胞分级和肿瘤大小与DCIS相类似，淋巴结转移情况介于二者之间，总体预后较好，但较DCIS的无病存活率和总存活率低。

2.4局部治疗乳房全切除术对于DCIS是一种治愈性手术。随着IDC保乳手术的成功，近年有学者转向探讨保乳手术治疗DCIS的可能。目前已有大规模试验显示保乳手术后辅助放疗可以降低DCIS病人同侧乳房的复发率，但对其能否减少同侧浸润性复发结论不一致。NSABP B-06试验对76例DCIS病人平均随访83个月，发现单纯保乳术后病人的同侧乳腺癌复发率较保乳加放疗组病人显著升高（43%vs7%，P≤0.01）^[5]。EORTC统计了10853例DCIS病人，其中有1010例接受了保乳手术，术后接受放疗的病人与未放疗的病人的局部复发率差异有显著性意义（15%vs25%，P≤0.0001），但未能显著降低浸润性复发^[6]。NSABP B-17试验将行保乳手术的DCIS病人随机分为单纯保乳组和术后放疗组，随访10.7年，前者的浸润性复发和非浸润性复发率均显著高于后者（16.8%vs7.7%，P=0.00001；14.6%vs8%，P=0.001），但二者的4年总存活率无明显差异（86%vs87%，P=0.80）^[7-9]。对于DCIS-MI手术方式的选择目前暂缺大规模的前瞻性临床试验。Rosner等^[10]和Solin等^[11]对DCIS-MI病人分别进行了乳腺全切除和保乳手术，二者的总存活率无明显差异（表1）。因此可以根据具体病人情况分析其生物学特性，选择保乳手术加辅助放疗，而乳房全切除加一期成型也是可行的选择。

表1 DCIS-MI病人手术方式的选择

研究者	例数	手术方式	随访时间（月）	局部复发率（％）	总存活率（％）
Rosner	33	乳腺全切除术	57	0	100
Solin	39	保乳手术	55	23	97

多数学者认为前哨淋巴结活检是有益的：Sakr等^[12]认为前哨淋巴结活检可以有效评价DCIS和DCIS-MI的病人腋窝微转移情况；Zavaqno等^[13]发现前哨淋巴结活检可发现9.4%的DCIS-MI病人中有腋窝淋巴结转移。Parra等^[14]发现对于高分级的DCIS和筛状癌、伴有坏死的DCIS以及DCIS-MI病人应用前哨淋巴结活检，发现有19.6%（10/51）的病人淋巴结阳性。

2.5全身治疗 NSABP B-24试验针对1804例DCIS女性病人在行肿物切除和放疗后随机分为他莫昔芬组和安慰剂组，平均随访74个月，发现他莫昔芬组的乳腺癌相关事件发生率显著低于安慰剂组(8.2 vs 13.4%, P=0.0009)，显示他莫昔芬对于ER阳性的DCIS女性病人是有益的，这与IDC病人资料是一致的^[15]。因此针对ER（+）的DCIS-MI病人，选择他莫昔芬是合理的。但辅助化疗的选择尚缺乏循证医学证据，是否可对复发低危险度的病人参照DCIS处理，而对复发中、高危险度病人参照IDC处理，值得进一步的研究和讨论。

综上所述，DCIS-MI已有明确定义，但是尚缺乏特异性术前检查方法，其生物学行为介于DCIS和IDC之间，可能有少数病人预后不佳。手术方式建议选择保乳手术加辅助放疗或者乳房全切除加一期成型，并行前哨淋巴结活检以帮助腋窝评价，术后可根据准确，严格的病理结果，结合病人具体情况选择辅助治疗。本文例2为70岁老年病人，病理分期pT_1micpN₀cM₀，改良根治手术并辅助内分泌治疗是适宜的治疗。

3 结语

随着临床诊断手段的进步，DCIS的发生率逐渐升高。目前，DCIS的治疗方式已经明确，应选择保乳手术加辅助放疗或乳房全切加一期成型，术后根据激素受体情况选择内分泌治疗。DCIS-MI是介于DCIS和IDC之间的乳腺癌，准确的病理诊断是治疗的关键。DCIS-MI应通过病理确定突破基底膜进入邻近组织的癌细胞直径，如果直径>1mm时，则属于IDC，应按照相应分期处理。

参加讨论者（按姓氏笔画排序）：王翔、尹洪芳、田利国、刘荫华、江泽飞、李波、李挺、杨德启、张嘉庆、屈翔、赵建新、段学宁、秦乃珊、徐玉秀、高献书、涂巍、蒋宏传

参考文献

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