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糖尿病治疗是充满着希望、挫折与成就的抗争史，降糖药物一直扮演着重要的角色，但胰岛素依赖仿佛是降糖药物难以突围的一道城墙。近年来，新型降糖药物不断问世，给“突围”成功与否增添了更多底气。今天，就和您从胰岛素依赖和非依赖的降糖机制角度，聊一聊SGLT2i的研发思路和价值。 来源丨医学界内分泌频道 胰岛素围城：成就与困惑 胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理缺陷，长期以来，主流口服降糖药包括胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂临床应用，如同构筑了一道坚固的城墙，对抗高糖毒性的入侵。但与此同时，胰岛素依赖的药物也存在一些共性的困惑，如随着病程延长，药物继发性失效率增加；低血糖和体重增加的困扰，影响治疗依从性；尽管微血管并发症控制上较为明确，但大血管终点获益未取得突破进展。 分析困惑根源可能在于：胰岛素依赖性(β细胞功能依赖性)药物，随着β细胞功能下降，降糖疗效也会打折扣；胰岛素依赖机制的降糖办法是促进葡萄糖进入组织中储存/利用，过剩的糖留在体内将造成应激损伤，导致体重增加；机体对胰岛素的需求是有限度的，胰岛素过多可能会引发低血糖。面对这些难题，是孤注一掷？还是另辟蹊径，寻找新的降糖思路呢？ 跳出围城：SGLT2i非胰岛素依赖机制的价值 重新审视糖尿病治疗的问题，实际就是处理血糖平衡，胰岛素依赖的药物将过多血糖送入细胞利用，尚存不足，那么，是否尝试将过多的糖直接排出体外呢？将视角转移到肾脏发现，肾脏是血糖的排出和重吸收过程最重要的关卡，其中，SGLT1和SGLT2受体(占90%)是葡萄糖重吸收的关键蛋白，糖尿病患者SGLT2表达增加，使葡萄糖重吸收增加，进而促进体内血糖“水位”持续升高。如果抑制了肾脏SGLT2，就打开了肾脏排糖的“泄洪道”，实现非胰岛素依赖的降糖作用（图1）。 图1. SGLT2i的作用机制 SGLT2i独特的非胰岛素依赖机制为我们带来了意外的收获： 1、降糖疗效明确，且不依赖β细胞功能，可以应用在病程的不同阶段。在中国人群中，SGLT2i代表药物达格列净单药治疗降低HbA1c达1.16%（图2），在高血糖患者(HbA1c≥9.0%)中疗效更佳，降低HbA1c达1.84%。 2、尿糖排出的不仅仅是糖，还可一举三得： 一得：排出尿糖利于打破能量平衡(排出>摄入)，实现降低体重的作用。研究显示，在中国人群中，达格列净单药降低体重2.33kg（图3），体重30%下降幅度>5%，荟萃分析显示，减重效果与GLP-1受体激动剂相似，减重作用与基线体重相关，基线越大减重越多，不会导致体重过度减轻； 二得：通过渗透性利尿、利钠实现对血压的改善。平均降压幅度3-6mmHg，在已经使用ACEi或ARB+另一种降压药基础上，达格列净，收缩压额外多降4.28mmHg， β受体阻断剂亚组降低达5.76mmHg（图4）。与ACEI/ARB联用可进一步降低血压； 三得： 取得了大血管终点战役的突破，在CVD REAL研究中，以达格列净为代表的SGLT2i治疗患者全因死亡降低51%，心衰住院风险降低39%。 3、由于非依赖胰岛素的特点，SGLT2i可以同各降糖药物广泛联合，完美互补。 图2. 达格列净显著降低中国人群HbA1c达1.16% 图3. 达格列净平均降低体重达2.33Kg(3.3%) 图4. 在使用ACEi或ARB+另一种降压药基础上，达格列净进一步降低患者血压 小结 胰岛素依赖的药物是糖尿病治疗的基石，同时也存在一些不足，肾脏排糖的独特视角和非胰岛素依赖的降糖机制是糖尿病治疗的新思路，跳出围城为糖尿病治疗带来了新的风景，SGLT2i也将成为未来糖尿病管理中的一颗璀璨之星。
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