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糖尿病为目前临床常见慢性病，其是一类因胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感而引起的渐进性糖、脂肪、蛋白质、水和电解质紊乱，且以高血糖为主要标志的疾病，其中 90% 以上为 T2DM。 T2DM 最基本的病理生理学特征为胰岛 β 细胞功能缺陷、胰岛素抵抗，保护胰岛 β 细胞功能可延缓 T2DM 进展，通过减重、控制血糖、消除糖脂毒性、减少血糖波动、改善胰岛 β 细胞的生存环境、控制慢性低度炎症、抗氧化应激、抗内质网应激等可有效保护胰岛 β 细胞功能。 那么，改善胰岛 β 细胞功能药物，有哪些呢？ >>奥利司他 减重药物奥利司他属于胃肠道脂肪酶抑制剂，可用于肥胖和体重超重（BMI ≥ 24 kg/m2）者的治疗，其可减少脂肪吸收，并有轻微的降压作用。 《2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能评估与保护临床专家共识》（2022 年）中指出，接受生活方式干预和二甲双胍治疗的肥胖 T2DM 者，加用减重药物奥利司他后，可明显减轻体重，降低血糖、血脂，改善稳态模型评估 β 细胞功能指数（HOMA-β）。 奥利司他禁用于慢性吸收不良综合征、器质性肥胖（如甲减）、器官移植、胆汁淤积症及服用环孢素者。 >>GLP-1 受体激动剂 减重药物 GLP-1 受体激动剂如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等，属于降糖药物，其可通过抑制摄食中枢、减少进食量、延缓胃排空、增加饱腹感、促进白色脂肪褐色重塑和脂肪细胞褐变活化等减轻体重，其以剂量性减轻肥胖者的体重，能显著改善胰岛 β 细胞功能，还可降低甘油三酯。 不推荐用于有胰腺炎病史或高风险的 T2DM 者，及合并严重胃肠道疾病者。禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病 2 型者。 胰岛素、GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂、DPP-4 抑制剂及二甲双胍、磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物（TZDs）可通过解除糖毒性而间接保护胰岛 β 细胞功能，部分药物还可能有降糖之外的改善胰岛 β 细胞功能的作用。 ① 胰岛素 胰岛素为强效的降血糖药物，包括餐时胰岛素（即短效/超短效胰岛素）、基础胰岛素（即中效/长效胰岛素）、预混胰岛素和双胰岛素类似物，可用于糖尿病者的血糖控制，其能消除高糖毒和高脂毒性所诱导的胰岛 β 细胞功能损伤，进而改善胰岛 β 细胞功能。 《2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能评估与保护临床专家共识》（2022 年）中指出，短期胰岛素强化治疗可明显改善初发 T2DM 者胰岛 β 细胞功能，部分可获得较为长期的临床缓解，有一定病程的 T2DM 者经过治疗后其胰岛 β 细胞功能可得到部分恢复。 主要不良反应为可引起低血糖和体重增加。禁用于低血糖发作时。 ② GLP-1 受体激动剂 通过促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性和外周葡萄糖处置、抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖的作用，并降低体重、降压和降甘油三酯，有明确的心血管、肾脏获益。 其通过减轻体重、促进白色脂肪褐色重塑、减少内脏脂肪来保护胰岛 β 细胞功能，能显著提高 T2DM 者的 HOMA-β，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌功能，单独使用不增加低血糖风险。 较常见胃肠道反应如恶心、呕吐、厌食、腹泻等。因有延迟胃排空的作用，存在胃肠功能异常者不宜选用。若怀疑发生了胰腺炎，需立即停用。 ③ SGLT-2 抑制剂 如恩格列净、达格列净、卡格列净等，通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄而发挥降糖作用，并增加水钠和尿酸的排出，具有降压、降低血容量、减轻体重、肾脏保护等降糖外的作用。 其通过减轻糖脂毒性、减重、降压、改善胰岛素敏感性而减少胰岛 β 细胞负荷，并抑制炎症反应，缓解胰岛 β 细胞氧化应激而间接保护胰岛 β 细胞功能，SGLT-2 抑制剂单独使用时不增加或极少致低血糖风险。 常见生殖泌尿道感染，罕见 DKA、急性肾损伤和骨折风险，初用药时注意避免直立性低血压和脱水。 注意事项：避免用于糖尿病性下肢动脉粥样硬化病变者；不用于伴有反复酮症酸中毒史、伴有酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制者中；不适用于有营养障碍、低钠血症、外周动脉闭塞及泌尿生殖道感染史者；不建议用于围手术期、有影响进食的检查、外伤治疗期者。 ④ DPP-4 抑制剂 如西格列汀、沙格列汀、利格列汀等，通过抑制内源性 GLP-1 的分解、增强 GLP-1 的活性而发挥降糖作用，能促进 β 细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素、延缓胃排空。 其对胰岛 β 细胞功能的保护可能主要源于 GLP-1 介导，可明显降低 T2DM 者胰岛素原/胰岛素比值、提高 HOMA‑β，显著改善 β 细胞功能，单独使用不增加低血糖风险。 注意事项：心衰住院事件（沙格列汀略多）增加；不推荐用于有胰腺炎病史者，若怀疑出现胰腺炎，需停药；沙格列汀与强效 CYP3A4/5 抑制剂（如克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、阿扎那韦、利托那韦、沙奎那韦等）合用，其剂量限制为 2.5 mg/d。 ⑤ 其他 葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀，通过葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、促进 GLP-1 分泌和肝糖原合成而维持血糖稳态。 《2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能评估与保护临床专家共识》（2022 年）中指出，多格列艾汀可修复胰岛 β 细胞功能，显著改善新的 HOMA-β，显著改善葡萄糖处置指数和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA‑IR）。 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）泛激动剂西格列他钠为 α、γ、δ 全激动剂，可降糖，兼具 PPARγ/δ 激动剂的胰岛素增敏作用及 PPARα 激动剂的调脂作用。
有些药物对 β 细胞功能可能有损害，需注意。  内容来自《2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能评估与保护临床专家共识》（2022 年） [1] 2 型糖尿病基层合理用药指南 [J]. 中华全科医师杂志, 2021, 20(6):615-629 [2] 2 型糖尿病胰岛 β 细胞功能评估与保护临床专家共识 [J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(6):533-540 [3] 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-383 |
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