糖尿病治疗药物的研究现状及发展方向

松风竹韵qrbjnd 2019-07-01

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目的：通过对糖尿病治疗药物的研究，进一步掌握糖尿病的发展方向,及治疗糖尿病药物的发展方向。方法：本文通过文献检索和归纳总结，重点介绍了糖尿病的发病原因，发病机制，治疗糖尿病的药物，以及糖尿病治疗药物的发展方向。结果：近年来随着人们的生活水平不断提高，糖尿病正以迅猛速度增长，最新流行病学调查显示我国糖尿病患病率达9.7%，糖尿病前期患病率达15.5%，糖尿病发病率也不断增加。结论：糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，目前全世界约有2.3亿例患者。估计到2025年,患者数目将增加到3.5亿例。随着对糖尿病基础理论研究的深入。已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文就近年来治疗糖尿病的药物进展加以论述。

糖尿病(diabetes mellitus)DM是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代谢性疾病。DM又分为I型DM和II型DM。

I型DM为胰岛B细胞在致病因素的作用下，如感染、免疫等因素导致的胰岛B细胞发生了细胞自身免疫性的损伤，胰岛残存的B细胞不足5%，表现为胰岛素绝对不足，也称为胰岛素依赖DM。

II型DM一般多发于成年人，其病理特征是胰岛素相对不足，一些病人表现为胰岛素抵抗综合症，也称代谢综合症，主要特点是：起病缓慢甚至隐匿，早期症状较轻或无症状，经常在检查其他疾病中被发现。也有很多病人早期表现为肥胖或超重，或糖耐量低减逐渐转化而来。不是特殊情况下，一般不会发生严重的急性酮症酸中毒。

发病原因

DM是由于遗传缺陷（I型DM）和后天多种环境因素（II型DM）共同导致体内胰岛素的相对或绝对不足而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的疾病，是世界范围上最常见的流行病之一。

I型DM主要是自身免疫性疾病，主要是由于机体自身免疫系统发生错误，进而攻击胰岛β细胞产生慢性损伤，最终导致机体自身胰岛素缺乏而引起DM。II型DM主要是外周胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷，由于遗传与环境因素相互作用致使β细胞胰岛素分泌缺陷和外周组织对胰岛素的敏感性下降（胰岛素抵抗），使胰岛素分泌呈相对不足而发病。

发病机制

1、I型DM

I型DM是由免疫介导的胰岛B细胞选择性破坏所致。淋巴因子和自由基亦招致CIM4 T淋巴细胞趋向损害部位并活化之，同时巨噬细胞亦提呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4淋巴细胞，活化的CD4细胞进一步活化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体，促进B细胞的破坏。

在I型DM发病前及其病程中，体内可检测多种针对B细胞的自身抗体，如胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）和胰岛素相关蛋白抗体等。

2、II型DM

大量研究已显示，人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成，进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受I型DM损和DM血管病变。由此可见，氧化应激不仅参与了II型DM的发病过程，也构成DM晚期并发症的发病机制。氧化应激与糖尿病相互促进，形成一个难以打破的怪圈。

胰岛素抵抗可以先于DM发生，在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常耐糖量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量大量生成和氧化应激，也激活应激敏感信号途径，从而又加重一胰岛素抵抗，临床表现为糖尿病炽勋进展与恶化。体外研究显示，ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的吉莲反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实，ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。

DM治疗药物研究进展

DM是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖为主要特征的代谢性疾病。目前，DM在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。据世界卫生组织预测，至 2030年，发展中国家的II型DM患者数可能占全球的 76％。由于DM并发症的高发性和严重性，DM已经成为全球第五大致死性疾病。随着对DM基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗DM药物用于临床评价和治疗 [1]。

1、胰岛素分泌促进剂

1.1、磺酰脲类

磺酰脲类降糖药是传统降糖药。第一代有甲苯磺丁脲、氯磺内脲等药物，维持时间短。第二代药物其作用较第一代强，降糖作用维持时间达24 h．但极有町能导致低血糖。第三代磺酰脲类克服了前两代的缺点，其作用强、起效快，作用维持时间较第二代药物短，导致低血糖的可能件减小，以格列美脲和格列喹酮为代表。格列美脲是其中突出的一个。它的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K _ArrrrP通道而几乎不与心血管系统的K -ATP通道作用[2]。但有20％～30％的II型DM患者对磺酰脲类药物治疗的原发效应较差，在有效的患者中每年有5％一10％变成继发性失效。

1.2、非磺酰脲类

这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，不同之处在于对B细胞的结合部位不同。于进餐时口服，使INS快速释放，可有效地降低餐后血糖。品种有瑞格列奈、美格列奈、瑞格列定、纳格列定、吗啉胍类化合物等。

1.3、肠促胰岛素(又称肠降血糖素)

肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后通过与一种位于B细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素[3]。

胰高血糖样肽((glucagon-likepeptide-1，GLP-1 )等多种多肽类激素其经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP一Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射给药[4]。

GLP-1在体内很快被二肽基肽酶 (tidase ，DPP- )降解，故直接使用GLP-1临床值有限针对GLP-1靶点主要从两方向进行研:稳定的GLP-1受体激动剂和DPP- 抑制剂目已经开发出艾塞那肽和利拉鲁肽两种稳定的P-1受体激动剂,临床研究显示，这两种药物可以效降低血糖，尤其是餐后血糖，并降低体质量，且血糖发生率低，不良反应主要是恶心呕吐等胃肠不适[5-7]有报道长效GLP-1类似物目前也已经入临床研究[8]。

DPP- 抑制剂迄今已有西格列汀维格列汀两种药物上市临床实践显示该类药物以改善胰岛β细胞功能，剂量依赖地改善糖代谢，对餐后血糖尤其明显，但单独使用降糖效果较弱;不良反应仅发现鼻咽部炎症尿道感染和头痛发生率轻度增加[9，10]由于DPP-广泛存在身体的其他部位，因此对其不良反应还需继续观察。

GLP一1的类似物主要通过对GLP一1结构进行改造以使其在体内可抵抗DPP-IV的降解作用，延长GLP-l的生物半期，具有良好的临床应用前景。

依西那肽：是大毒蜥在进食时所分泌唾液中的类GLP一1物质的人工合成物，是首个获准的肠降血糖素类似物药物，本品作用时问更长，长期皮下注射可降低体重，且其他给药途径(舌下管鼻)也有活性[5]。

利格鲁肽：是一酰化胰高血糖素样肽一1类似物。需每日1次用药。现正由Novo Nordisk公司研究，部分已经上市或正在进行临床试验。再如Liraglutide、CJCIl31(conjuchnatide和ZPl0A(zealandpharmaand aventis)等[11]。相信在不久的将来．必将会相继出现更多的具有更好聊M治疗应用前景的GLP一1相关药物。

胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是属于肠促胰肽族。胰高血糖素受体拮抗剂叮与胰高血糖素竞争该受体．从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1f谷氨酸9卜胰高血糖素酰胺和去组氨酸l，去苯丙胺酸6[谷氨酸9卜胰高mL糖素酰胺等。

由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。二肽酰肽酶一IV(DDP一1V)抑制药益处就是可以口服，DPP-IV抑制剂通过抑制DPP—IV(负责降解GLP一的活性来维持体内GLP一1水平[12]。

2、胰岛素增敏剂

这类药有双胍类如二甲双胍、苯乙双胍和PPAR -γ激动药噻唑烷二酮类如罗格列酮、吡格列酮。胰岛素增敏剂在胰岛素敏感组织具有多效性,，通常增加这些组织对胰岛素的敏感性而改善胰岛素抵抗[13]。

双胍类: 代表药物为二甲双胍。尽管二甲双胍的分子机制目前尚不完全清楚, 仍有证据显示单磷酸腺苷- 蛋白激(AMPK) 是二甲双胍的间接受体。不同于磺胺类,二甲双胍并不刺激胰岛素释放, 能降低血糖而不引起明显的低血糖效应。二甲双胍在多组织表现胰岛素增敏效应。如在肝脏通过抑制糖异生和糖原分解来降低肝葡萄糖生成；在脂肪组织通过增加葡萄糖的摄取促进氧化来降低游离脂肪酸；在肌肉组织通过增加摄取和促进糖原生成，减少脂肪酸氧化作用来增加胰岛素介导的葡萄糖处置；在肠组织通过增加厌氧的葡萄糖代谢即增加糖酵解来降糖。

二甲双胍的临床优势包括无低血糖易感性,减少基础胰岛素分泌，稳定减少体质量,改善低和高密度脂蛋白。另外最近还指出其有一定的血管保护特性，以纤维蛋白溶解增加和减少抗血栓因子纤溶酶原激活物抑制剂- 1(PAI -1) 为基础。

二甲双胍对于超重和肥胖患者来说是一线治疗药物首选, 通常单独或联合用药。肾功能受损、肝脏疾病或有代谢性酸中毒等为其禁忌证。最常见的不良反应为腹部不适和腹泻(约10 %) 。

由于其强大的抗高血糖效应和临床优势，并可联合治疗, 且费用低, 故二甲双胍成为最常用的处方口服药物。

噻唑烷二酮类( TZD) : TZD 是PPAR-γ受体激动药,通过激活组织中PPAR -γ受体改善全身胰岛素敏感性。PPAR -γ为核受体, 可由内源性脂质、前列腺素激活,并调节大范围的基因转录[14]。

第1 代为曲格列酮,由于其具有肝毒性而从市场被撤出。现今,罗格列酮和吡格列酮是美国市场仅用的TZD类药物。同二甲双胍, TZD是抗高血糖药物,降低血中胰岛素浓度和甘油三酯水平。然而不同的是，TZD趋于促进脂肪生成和增加体质量。适用于非药物疗法失败的非肥胖和肥胖患者,可单独和联合用药[15]。

TZD类药物存在严重的不良反应,首先可能加重心力衰竭患者的病情,导致体质量增加、水肿，有报道此类药物能使心血管不良事件(心肌梗死、脑卒中、短暂性脑缺血发作)和充血性心力衰竭的发生率增加。

TZD类中的罗格列酮在临床使用中应警惕其心血管风险。尽管有大量的文献报道其副作用，且其治疗费较高,但TZD仍被广泛应用[16]。以不同的PPAR 亚型为靶点的药物仍为医药研究领域的热点。

3、肾上腺素受体拮抗药

研究表明,咪唑啉衍生物咪格列唑不仅有α2 受体阻滞作用,还能抑制胰岛B细胞上三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道,胰岛B细胞上亦有咪唑啉结合位点,具有促胰岛素分泌,能改变具有胰岛素抵抗和肥胖的轻度高血压患者的胰岛素敏感性的作用。

同时，β3 受体激动药通过参与机体的脂肪分解与产热过程来达到降血糖的效果。AJ-9677 是一种特异性的β3 肾上腺素受体激动药，给予高脂饮食喂养导致的肥胖大鼠同时予以AJ-967721d，可以呈剂量依赖性地降低肥胖大鼠的体重，显著上调白色脂肪中耦联蛋白(UCP)-1信使核糖核酸(mRNA)和棕色脂肪中UCP-1 mRNA 的水平, 并降低白色脂肪中肿瘤坏死因子( TNF -α) mRNA 水平，恢复肥胖大鼠白色脂肪中降低的脂联素水平和葡萄糖转运蛋白(GLUT) - 4mRNA 水平，由此认为AJ-9677可以作为治疗肥胖型糖尿病的新型药物[117]。

4、碳水化合物调节剂：α- 葡萄糖苷酶抑制剂

α- 葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性阻滞存在于小肠黏膜微绒毛膜表面的麦芽糖酶和蔗糖酶等双糖水解酶，使摄取的多糖、寡糖和双糖消化变成葡萄糖、果糖等单糖的过程受阻滞,延缓肠道的糖吸收，改善餐后高血糖, 从而减轻餐后血糖升高对胰岛B 细胞的刺激,，使血浆胰岛素分泌减少，起到缓解胰岛B细胞疲劳的作用。其代表药为阿卡波糖。

除此之外，尚发现米格列醇有降低血糖的作用，它来源于12-脱氧吉瑞霉素，在结构上类似于葡萄糖, 其药理作用及副反应与阿卡波糖相似，但吸收更完全[18]。

米格列醇可显著降低餐后胰岛素水平, 但对空腹胰岛素水平无影响，亦可降低空腹血液中三酰甘油水平，但对血液胆固醇水平无影响。米格列醇已成为治疗单纯饮食控制无效的2 型糖尿病患者的一线药物，对于饮食加磺酰脲类治疗血糖控制无效的患者，米格列醇则成为一个二线及辅助治疗药[19]。

5、其他降糖药

维达利停片：2007年批准上市新药，本品是迄今唯一适应证广且可与其他抗糖尿病合用的药物。维达利停通过新型的作用机制发挥作用，靶向造成2型糖尿病患者血糖浓度升高的胰小岛功能障碍。2007年2月，诺华公司收到美国FDA“可批准函”。诺华公司已向美国FDA递交了维达利停治疗肾损伤患者的附加临床研究计划以确定本品对这类人群的良好耐受性。

西格列汀：已于2006年10月获得FDA批准而成为进入市场的第一个此类新型药物[20]

维格列汀：已于2007年9月获得欧盟委员会批准．但在美国还需依据FDA要求在肾损害的2型糖尿患者群中完成一项较高药物水平是否会致使皮肤毒性发生的附加试验。之后方能最终获准上市[21]。

DM治疗新模式

1、稳态医学

2001年，世界卫生组织（ W HO）巴黎年会确定了21世纪的主流医学模式－－稳态医学。稳态是人体神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络对人体整体调节能力的简称。它包括人体对外部环境的适应能力、抗干扰能力、抗病能力以及自身的康复能力和健康保持能力等，它是生命之根，健康之本。

稳态医学认为：DM是可以解决的，吃药的最终目的是为了不吃药，患者不需要终生服药。DM不是单纯的内分泌代谢疾病，而是神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络稳态失衡的“多基因损伤病”。稳态医学的诞生，研发出了稳态调节剂,可全面调节神经－内分泌－免疫（ N－E－I）三大系统网络，全方位、多系统、多靶点地激活胰岛β细胞基因的自我修复功能，促进β细胞再生[22]。

2、保护胰岛细胞综合疗法

以当代医学微循环和神经学说作为该疗法的理论基石，通过改善DM人受损伤的全身和组织器官血管及神经组织纤维，能迅速减轻高血糖毒性对机体组织和全身大中小血管以及微循环的损害，增强胰岛细胞和胰岛素受体的生物活性，修复糖尿病患者受损伤的全身组织的神经纤维，使人体受损伤的胰岛细胞得以不同程度的修复并恢复一定的功能，人体分泌出更多的、高质量的内源性胰岛素，这样，不仅能平稳的控制病人的血糖，而且为人体细胞组织营造良好的代谢内环境，阻断、延缓和避免并发症的发生发展，为糖尿病人的长寿和高质量生活，奠定坚实的基础。

而传统的DM治疗方法只是注重降低病人的血糖，而很少考虑如何改善靶器官和胰岛功能的状况。病人长期口服降糖药，对逐渐衰退的胰岛功能而言，就像是“鞭打疲马”，长此以往容易造成病情的恶化引发并发症。因此体现了人类医学目前DM治疗的最新科学进展[23]。

讨论

随着DM发病机制的深入研究以及药理学技术的不断发展，新的针对确切靶点的抗DM药物不断被研制出来[24]。2009年5月，美国在研的DM治疗药共183个，其中多巴胺激动剂溴隐亭已获准治疗II型DM，已递交上市申请11个，完成Ⅲ期临床研究2个。未来预计有可能年销售额逾 10 亿美元的药品有 DPP-Ⅳ抑制剂阿洛利停、肠促胰岛素模拟剂 -GLP类似物利拉鲁肽 (2009年7月已获欧盟批准上市)和依西那肽长效注射剂等。

近年，开发的新剂型主要有口服复方制剂和预填充笔形注射器。另外，一些新型降糖药物正在研制中，如钠-葡萄糖同向转运体抑制剂、生长抑素受体亚型-2激动剂和AMPK激动剂等从不同角度进行血糖及代谢的控制。

总之，新型药物将提供更加丰富的控制血糖方式，更好地纠正代谢紊乱，为DM患者带来福音[25，26]。

小结

DM的迅猛增长给人民生活和社会发展带来沉重的负担，DM的防治任重道远随着对DM认识的不断深入，目前对于DM治疗已经从原来单纯的降低血糖转变为血糖血脂血压体质量等多方面的良好控制全面达标；不但要注意降糖效果，还要关注防治慢性并发症，改善胰岛素抵抗和延缓细胞功能衰竭；不仅要注重治疗效果，而且要尽可能体现人文关怀这些都对DM药物的研发提出新的挑战。

可喜的是随着科学技术的发展，新通路新靶点的不断发现为药物的研发提供了新思路新途径，口服抗DM药物一定会与时俱进，紧跟科技发展的步伐不断推陈出新，为优化治疗DM提供更多的方法和手段。

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