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摘要 紧急避孕措施主要用于无保护性行为、常规避孕措施失败后的补救措施或预防被强奸后的非意愿妊娠。目前有关口服紧急避孕药的使用在界内尚存在较多争议，主要是因为大众群体对紧急避孕药相关谣言和错误观念认识障碍所致，当然也受到政策制定者和健康策略提供者的影响。这些障碍已经导致世界范围内多地紧急避孕药使用受限，同时也阻碍了女性获得口服紧急避孕药的正常途径。本文旨在向读者提供基于循证医学证据的口服紧急避孕药在临床实践应用中遇到争议时的指导性建议。 关键词：紧急避孕；醋酸乌利司他；左炔诺孕酮；性交后避孕措施 前言 紧急避孕可以通过口服激素类制剂或铜制的宫内避孕装置来实现。铜制宫内节育器有较高的避孕效果，失败率小于0.1%。不同于口服紧急避孕药的是，宫内铜制节育器可以在受精前后均起到很好的避孕效应，且有较长的持续避孕效应。但是，并非所有女性都青睐于铜制宫内节育器，同时也不是适用于所有女性，且受到供货商家的限制。因此，口服紧急避孕药仍是目前常规避孕失败后的紧急补救措施。 最早于上世纪60年代研制的高雌激素口服紧急避孕药最终因为雌激素相关副作用发生率较高而被淘汰。1974年，由炔雌醇和炔诺酮联合作用的雌孕激素复合避孕方案（Yuzpe）被用作口服紧急避孕药而投入市场，主要用于无保护性交后72小时内的紧急避孕。自上世纪90年代开始，Yuzpe紧急避孕方案逐渐被左炔诺孕酮紧急避孕药所替代，主要是由于左炔诺孕酮片在紧急避孕过程中的较低副作用和较高避孕作用。左炔诺孕酮紧急避孕片的单用剂量（1.5mg）适用于无保护性性行为发生的72小时内。尽管左炔诺孕酮紧急避孕的推荐适用时间是无保护性行为发生后的72小时内，但有证据表明对无保护性性行为发生后96小时内的女性同样有显著效果。 近年来，一种单药剂量为30mg的孕激素受体调节剂——醋酸乌利司他也被作为紧急避孕药引入市场。一项纳入两个大型随机对照试验的meta分析研究结果发现醋酸乌利司他作为紧急避孕药的效果显著优于左炔诺孕酮紧急避孕片。 在1992年，另一个孕激素受体调节剂——剂量为600mg的米非司酮也被作为无保护性性行为后72小时内的紧急避孕药投入市场。后续临床研究发现10-50mg之间低剂量的米非司酮片有着和大剂量米非司酮片相同的紧急避孕效果。根据最新Cochrance系统综述研究结果发现中等剂量的米非司酮（25-50mg）作为紧急口服避孕药的效果最佳。然而，仅有为数不多的几个国家将米非司酮作为紧急避孕药使用。  紧急避孕药的作用机制 紧急避孕药的作用原理是什么？ 所有口服型紧急避孕药均有延迟排卵的作用。男性精子在女性生殖道内能够存活5天左右，口服紧急避孕药通过延迟卵子排出时间后使精子失去其受孕能力最佳时机从而导致受孕失败达到避孕效果。 雌孕激素复合型避孕方案（Yuzpe）通过抑制或延迟排卵发挥作用。有学者提出了一些有关Yuzpe推迟排卵作用的流行病学机制模型，但此类证据仍是非直接证据。有部分研究报道了有关Yuzpe使用后子宫内膜的微观形态和分子生物状态的变化，但有关这些变化发生的实际临床意义却尚不清楚。Yuzpe中的高剂量孕激素可能会通过增加宫颈黏液的粘稠度来降低精子的穿透能力，但这也并非对所有无保护性行为的女性有用。目前尚未见到有关Yuzpe对精子或输卵管功能有直接作用效应的研究数据。 左炔诺孕酮型紧急口服避孕药通过抑制黄体生成素（LH）峰的形成从而达到抑制卵泡生长或延迟卵泡破裂的作用。所以，在LH峰生成之后再口服左炔诺孕酮型紧急避孕药是没有效果的。体外研究结果证实，左炔诺孕酮片在发挥紧急避孕有效效应剂量下对精子的受孕能力和子宫内膜的容受性以及胚胎附着能力均无明显影响。尽管有体外实验发现左炔诺孕酮有抑制输卵管纤毛振动的幅度和输卵管的肌性收缩功能，但都是在超药理作用下才会发生的。 当米非司酮剂量≥10mg时会延迟卵泡的生长发育及排卵功能，尽管最终无法阻止排卵的发生。一项小型初步研究结果发现即使在出现LH峰后给予女性200mg大剂量的米非司酮仍不能持续性地阻断排卵效应。体外实验证实达到紧急避孕药效应量下的米非司酮片可能会起到抑制子宫内膜容受性和输卵管肌性收缩和纤毛的振动幅度，但仍不会对精子功能和其受孕功能产生影响。 醋酸乌利司他通过抑制或延迟排卵来发挥紧急避孕作用，即使在出现LH峰后使用醋酸乌利司他仍能起到明显的效果。在出现LH峰之前使用醋酸乌利司他可以至少延迟卵泡破裂5天。这意味着醋酸乌利司他较左炔诺孕酮片相比而言由更好的药理作用时间窗，这也就证实了其在临床试验结果中的高效性。醋酸乌利司他在紧急避孕药效应剂量下的延迟排卵作用可能会导致子宫内膜发生一些免疫组织化学和分子形态学改变，但是其他体外试验并未发现紧急避孕药剂量下的醋酸乌利司他并不会干扰胚胎对子宫内膜的黏附功能。药理浓度下的醋酸乌利司他能够抑制输卵管纤毛的蠕动及其肌性收缩功能，同时也可以通过抑制精子的超活化和孕酮介导的顶体反应和钙内流作用。最近一项临床研究（n=693）发现紧急避孕药效应量下的醋酸乌利司他在排卵前的效果显著优于排卵之后，这也进一步说明醋酸乌利司他对已经发生排卵女性的避孕效果不佳。 紧急避孕药会导致流产或异位妊娠吗？ 从理论上讲，任何一种紧急口服避孕药发挥效应都是在妊娠建立之前，亦即在胚胎植入之前。因此，紧急口服避孕药避孕药并非堕胎药。临床试验发现，使用紧急口服避孕药后流产发生率并不会高于普通人群。尽管有体外研究发现，紧急口服避孕药会对输卵管功能产生影响，但是一项系统评价的结果显示口服紧急避孕药后并不会增加异位妊娠的发生风险。 紧急避孕药的有效性 紧急避孕药有效吗？ 由于受到伦理限制，目前尚无有关同紧急避孕药平行对比的安慰剂随机对照试验。所以，有关紧急避孕药有效性结论的研究也是基于同未使用紧急避孕药的人群对比而得出的。在一项有关研究醋酸乌利司他和左炔诺孕酮片预防无保护性行为后妊娠效果的随机对照试验（n=1899例）中发现，醋酸乌利司他对意外妊娠的预防率为67%，左炔诺孕酮片仅为52%。研究亦证实，在发生无保护性行为后越早使用紧急避孕药，意外妊娠发生率更低，可能与女性尚未发生排卵有关。
肥胖影响紧急避孕药的效果吗？ 一项有关左炔诺孕酮片和醋酸乌利司他口服紧急避孕药的二次随机对照试验研究发现肥胖（亦即BMI≥30kg/m2）会增加紧急避孕药使用后的妊娠风险，且在左炔诺孕酮片组更为显著，左炔诺孕酮片组和醋酸乌利司他组肥胖患者发生意外妊娠的风险分别增加4倍和2倍。一项有关醋酸乌利司他的III期临床试验结果也得出同样的结果。然而，这些试验的设计中均没有提到有关BMI对紧急避孕药效果影响的问题。另外，之前有关左炔诺孕酮紧急避孕片的相关研究中并未专门研究BMI对妊娠率的影响。最近，一项由世界卫生组织（WHO）进行的大型荟萃分析结果显示发生无保护性行为后服用左炔诺孕酮紧急避孕片的肥胖女性较正常体重的女性而言，更易发生意外怀孕。药代动力学的实验研究发现同BMI在正常范围内的女性相比，肥胖女性在口服左炔诺孕酮紧急避孕药后需要更长的时间达到外周血中稳定的血药浓度水平，甚至需要2倍剂量才可以抵得上正常BMI女性体内的同样效果。相反的，醋酸乌利司他在女性体内的药代动力学特征不受肥胖影响。目前，英国指南推荐对于体重大于70Kg或BMI≥26kg/m2的女性应该使用醋酸乌利司他或2倍剂量的左炔诺孕酮片（3mg）进行紧急避孕。
紧急避孕药的安全性 紧急避孕药是否安全？ 不同于复合型雌孕激素避孕药（Yuzpe），左炔诺孕酮和醋酸乌利司他紧急避孕药片很少出现副作用，且耐受性较好，且有关其诱发的严重毒副反应较为罕见。有关醋酸乌利司他和左炔诺孕酮片使用后出现的常见轻微副作用如恶心、头痛等并无差异，且在成年人和年轻人之间的发生频率一致。根据欧洲医药协会的推荐建议，醋酸乌利司他足够安全，所以可以将其由处方药变为非处方药供有需求者自由购买。欧洲许多国家已采纳该条建议并广泛开展。 紧急避孕药的使用对妊娠有害吗？ 一项回顾性队列研究结果发现左炔诺孕酮紧急避孕片的使用并不会增加胎儿致畸风险、妊娠并发症发生风险和其他不良妊娠结局发生风险。有关醋酸乌利司他对妊娠结局影响的数据很少见，主要是因为服用醋酸乌利司他后发生意外妊娠者很少，无法进行较为全面详尽的统计分析。但是，目前已有的部分数据显示使用醋酸乌利司他后并不会增加流产、异位妊娠或胎儿先天畸形的发生风险。体外实验的间接证据亦未发现使用紧急避孕药效应剂量下的左炔诺孕酮片或醋酸乌利司他会对人妊娠滋养细胞的生命力造成影响。 紧急避孕药对哺乳有影响吗？ 不建议在产后21天内使用紧急避孕药。对于哺乳期服用左炔诺孕酮片的女性仍可以继续哺乳。最近一项系统评价的研究结果显示哺乳期使用仅含孕激素的避孕药并不会对婴儿产生不良影响。所以指南建议在使用口服左炔诺孕酮紧急避孕药后仍可以继续哺乳。 目前尚未见到有关哺乳期使用醋酸乌利司他对产妇及新生儿结局的相关数据。尽管醋酸乌利司他是一个亲脂性的药物，可能经乳汁分泌。然而，经乳汁分泌的醋酸乌利司他的含量是极少的且不会对婴儿产生明显的副作用。WHO和美国指南建议对于哺乳期口服醋酸乌利司他的女性仅需要丢弃掉用药后24小时之内的乳汁即可。有关另一个孕激素调节剂型紧急避孕药——米非司酮口服后在乳汁中的代谢浓度测定发现只有不足1.5%的剂量经乳汁代谢。所以，紧急避孕药对哺乳期女性和婴儿的影响是微乎其微的。 紧急避孕药是否增加危险性行为？ 健康策略的提供者和使用者们认为将紧急避孕药作为非处方药会导致人们将紧急避孕药作为常规避孕措施以及促使危险的和无责任感的性行为泛滥。然而，循证医学研究并未发现因为紧急避孕药的出现而导致女性弃置原来传统的避孕方法。另外，紧急避孕药的出现貌似也未增加无保护性行为的发生频率和性传播疾病的感染率。 在同一周期中口服紧急避孕药超过一次是否安全？ 因为只有在服用紧急避孕药后才能延迟卵泡的生长发育和破裂，所以在同一周期中发生多次无保护性行为的女性势必会增加其意外妊娠的风险。有研究发现女性在同一周期中发生多次无保护性行为比只发一次无保护性行为者意外妊娠风险增加3-4倍。基于左炔诺孕酮片和醋酸乌利司他的半衰期，在同一周期发生多次无保护性行为者重复口服紧急避孕药的间隔应大于24小时。研究发现每年无保护性行为者同一周期中重复使用紧急避孕药意外妊娠发生率为11/100。由于左炔诺孕酮和醋酸乌利司他紧急避孕药的毒副反应发生率较低，所以同一周期中再次或多次发生无保护性行为后重复口服紧急避孕药也是无奈之举中最有效的方法了。然而，妇女应该被告知，同一周期内重复使用紧急避孕药的效果远远不如常规避孕手段有效，且可能导致不规则阴道出血。 在一项有关醋酸乌利司他在紧急避孕药效应剂量下的研究发现，8周内同一周期中每隔5-7天口服一次醋酸乌利司他，女性的排卵会受到抑制，但不能完全避免，最终还是有很多女性排了卵，这会导致不规则的阴道出血。对重复使用紧急避孕药的患者检测肝功能、血常规、凝血功能均未见异常。欧洲医药协会对既往的数据进行评价，结果发现同一周期中多次重复使用醋酸乌利司他是安全的。 紧急避孕药使用后的常规避孕问题 女性可以在使用紧急避孕药后使用常规避孕措施吗？ 对于使用紧急避孕药后仍有性活动的女性，尽快开始有效的常规避孕方法（非紧急避孕法）是很重要的。对于有计划生育要求的女性，在使用紧急避孕药之后可以继续使用其他常规避孕措施。一项来自瑞典的研究报告，超过一半使用醋酸乌利司他作为紧急避孕药的女性在接下来的6个月使用其他常规避孕措施，未见不良反应报道。 在使用紧急避孕药后“尽快开始”使用激素避孕药是否安全？ 指南建议在使用左炔诺孕酮紧急避孕药后可以立刻开始使用常规孕激素类避孕药开始避孕，主要是因为左炔诺孕酮和常规的激素避孕药之间没有交互作用。然而，醋酸乌利司他作为孕激素调节剂，从理论上讲可以与含孕激素的避孕药竞争孕激素受体，影响常规避孕药的效果，这一点在其他孕激素调节剂中也有所提到。两项生物医学研究称醋酸乌利司他对激素类避孕药的影响环节主要出现在优势卵泡出现时。所以，建议在服用醋酸乌利司他至少五天之后再使用常规激素类避孕药。尽管美国指南的建议应该在彻底排除妊娠后在使用左炔诺孕酮宫内释放系统（曼月乐环），仍有不少数据支持在紧急避孕药使用后尽快使用曼月乐对女性患者的避孕效果很不错，这一点还需要更多研究来证实。 展望：是否能研发出更高效的紧急避孕药？ 前列腺素在卵泡破裂中起关键作用。已有初步研究数据发现在左炔诺孕酮紧急避孕片中加入美洛昔康（一种前列腺素抑制剂）会增强其抑制排卵的药效，但在醋酸乌利司他中加入美洛昔康是否会增加其作用效果目前尚不明确，需要进一步临床药理试验的论证。 “抗孕剂”是上世纪80年代由避孕学者们提出的有关在已经排卵后预防或破坏黄体末期、孕早期的孕激素拮抗药物。米非司酮和米索前列醇组合起来可能发挥到此作用，已有部分国家允许将此方法作为紧急避孕方案。 结论 本文提供了循证医学证据支持下的紧急避孕方案（见表1）。有关紧急避孕药的谣言和错误观念阻碍了紧急避孕药在妇女群体中的获取和使用。最佳证据表明，口服紧急避孕药通过抑制排卵发挥作用，有效性和安全性高，也不会导致女性废弃常规的避孕方案或增加性传播疾病的盛行。所以，大家的主要争议在哪里？所有不愿意妊娠的女性都希望在发生无保护性行为后能再有一次补救机会，我们需要寻找有效性最大化的紧急避孕方案。首先，需要考虑到铜制宫内节育器为最有效的紧急避孕措施。更重要的是，应该建议女性在同一周期中避免口服紧急避孕药后再次或多次发生无保护性行为，尽快寻求高效的常规避孕手段。 对于使用紧急避孕药的同时或紧接着口服其他常规激素类避孕药的有效性及安全性、肥胖对紧急避孕药的影响等问题有待更多研究来证实。最后，女性需要一款更高效的口服紧急避孕药，能在排卵发生之后依然预防意外妊娠的发生。这类紧急避孕药要能够预防着床的发生，也可以为一种贯穿女性整个月经周期中的抗孕激素制剂，尽管这一观点尚存在争议。 表1紧急避孕措施（根据有效性由弱到强排序）
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