皮肤科中羟氯喹应用的新建议

Tiramishue 2017-10-26 发布于广西

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Anthony P. Fernandez, MD, PhD

Cleveland, Ohio

主题负责人：王刚；审校：王松；翻译：张伟刚

羟氯喹具有独特的免疫调节作用，且其副作用较少。在过去的十年中，相关研究使关于羟氯喹优化应用及用药患者监控的临床建议得到重大更新。我们在此讨论关于羟氯喹每日剂量、视网膜病变筛查、血清学监测、吸烟人群中的应用、孕妇中的应用以及副作用风险和监控等方面的新建议。我们希望本综述能够成为皮肤科医师的辅助工具，有助于确保他们继续安全和有效地应用羟氯喹。

关键词：副作用；羟氯喹；红斑狼疮；监控；建议；视网膜病变筛查；全血水平。

内容提要

羟氯喹是一种具有独特免疫调节作用的药物，在皮肤科中具有广泛的适用范围。
本综述报告了关于羟氯喹应用及用药患者监控的临床新建议。
实施这些新建议将有助于确保皮肤科医师继续安全和有效地应用羟氯喹。

介绍

自1955年发现羟氯喹（HCQ）以来，其在医学和皮肤病领域中的运用仍在持续拓展（表I）。使用HCQ治疗炎症性和风湿性皮肤病可能减少有更多副作用（AE）的糖皮质激素和其他免疫抑制剂的应用^1-19。HCQ已被证实具有抗血栓形成、抗增生(纤维化)、抗高脂血症和抗高血糖等特性^1-5,17,20-22，且在过去的十年，关于其应用的临床建议已发生巨大变化。本文主要探讨皮肤科中HCQ应用的新建议（表II）。

方法

我们对2005年1月至2016年6月发表的羟氯喹相关文献进行PubMed检索，检索出1929篇文献，并通过审阅文献标题和摘要对这些文献进行评估。我们对其中包含在临床上对皮肤科医师较为重要的信息的文献进行全面阅读，并对本综述所提炼信息的来源文献进行引用。

结果

剂量

传统观点认为，每日推荐剂量不应超过6.5毫克/千克理想体重（IBW）或400毫克/日，但两种推荐剂量均较低。使用IBW而不是实际体重（ABW）计算每日剂量之所以合理，是因为HCQ并不会在脂肪组织累积。ABW剂量计算法被认为可潜在增加组织中积蓄的药量，并增加AE（即视网膜病变）的发生风险。

一项评估HCQ诱发视网膜病变风险的研究发现HCQ最佳剂量为≤5.0毫克/千克ABW²³，随后新的HCQ推荐剂量应运而生。考虑到多数患者存在超重和依从性不好的情况，新的建议被认为与此前实行的IBW-剂量计算法相似，但这些建议对体瘦患者尤为重要。尽管建议体瘦患者每日服用剂量不超过5.0毫克/千克ABW，但肥胖患者的合适剂量尚不清楚。同IBW剂量计算法相反的是，ABW剂量计算法可能导致肥胖患者用药的相对过量（表II）²⁴。在进一步的研究之前，对于肥胖患者应同时计算其5.0毫克/千克ABW和6.5毫克/千克IBW的剂量，并最终给予患者两者中较低的剂量，同时保证最大剂量不超过400毫克/日。

由于HCQ消除半衰期较长，因此可通过隔日服药法优化每日剂量。例如，400毫克/日与200毫克/日交替应用，可使每日有效剂量达到300毫克/日。此外，由于在3到6个月内无法达到稳定血药浓度，在最初1到2个月内给予每日≤1200毫克剂量可加速治疗反应，但需要警惕的是这样做可能增加患者的胃肠道不耐受症状^2,24-26。

监控治疗反应

高效液相层析通常可用于检测平均全血HCQ（WB-HCQ）水平。对WB-HCQ水平进行检测日益受到重视，因其和系统性红斑狼疮（SLE）及皮肤红斑狼疮（CLE）病情严重程度相关；获得显著LE病情严重程度降低和缓解的患者相比于病情严重程度居高不下的患者，其WB-HCQ水平显著较高^27-29。对WB-HCQ水平进行检测还有助于识别欠缺依从性的患者，而这一点亦十分重要³⁰。依从性不佳与患者的受教育程度和经济收入并无关联。依从性不佳的患者在被发现时常常出人意料，因为他们中的多数人不会缺席门诊预约，且会接受常规的眼科检查，并不会暴露依从性问题³⁰。此外，对患者进行HCQ益处和安全性的再教育能够升高患者总体WB-HCQ水平，且因此改善患者依从性，这些进一步支持用药后监控是经济有效的^30-32。

关于那些WB-HCQ水平和治疗反应均不理想的依从性较好的患者，如何最好地对其进行治疗是一个重要的难题。一项纳入难治性CLE患者（尽管多数患者每日服用400毫克，其WB-HCQ水平仍低于750纳克/毫升），为这一难题提供了答案³³。通过提高每日HCQ剂量（达到9.8毫克/千克ABW的中位水平），所有患者的WB-HCQ水平出现升高（中位值1187纳克/毫升），且在CLE病情严重程度方面获得统计学显著的改善。这些患者后续会降低用药剂量至400毫克/日，但部分患者随之出现疾病复发并需再次暂时性增加HCQ剂量的状况。仅一名患者发生潜伏期视网膜病变，而此研究中患者队列的累积HCQ剂量中位值低于可导致视网膜病变的预期剂量（523克）。要明确这一治疗策略是否长期安全仍需后续研究，因为此前已有报道称接受800-1000毫克/日剂量HCQ治疗的患者会迅速出现视网膜病变^34，35。

总之，目前的研究建议临床医生不应在没有进行WB-HCQ水平检测的情况下判断HCQ治疗失败。此方法的局限性在于目前尚缺乏有效WB-HCQ水平的标准，尽管在表现出显著改善和缓解的患者队列中，中位WB-HCQ水平通常大于750纳克/毫升，而高于500纳克/毫升的水平即可认为是有利的^27-29,33。另外，尽管当下推广LE队列研究的发现似乎是合适的，但仍需在其他疾病患者中进行评估WB-HCQ水平检测实用性的研究。

吸烟人群中的疗效

吸烟影响HCQ疗效的观点于1993年首次提出，且在整个皮肤病学领域十分盛行³⁶。然而，后续的研究显示出一些混杂的结果。一些研究发现在吸烟和非吸烟患者间HCQ的治疗反应无显著差异，治疗失败人群中的吸烟患者人数相比于病情改善和缓解人群未显著增多，且吸烟对WB-HCQ水平无影响^9,29,37。一项旨在观察吸烟对接受抗疟治疗的CLE患者影响的研究发现氯喹（而非HCQ）的疗效受到显著影响³⁸。此外，一项近期的meta分析则发现在CLE患者中，吸烟患者比非吸烟患者的HCQ疗效合并比值比为0.53³⁹。

如吸烟确实降低HCQ的疗效，其中的机制则仍未阐明。一种假说认为尼古丁能够增加toll样受体9对激动剂的反应性，这可能导致HCQ诱导的toll样受体9抑制效应减弱，从而增加I型干扰素细胞因子的产生^40,41。这可能解释在WB-HCQ水平同非吸烟患者相当的情况下，HCQ为何在吸烟患者中疗效较弱，并与CLE患者在戒烟后获得病情改善的报道相印证⁴²。其他的潜在机制可能包括尼古丁的光毒性及其上调基质金属蛋白酶的能力，或者是其他混杂因素的作用^41,42。

尽管对HCQ疗效的影响尚不明确，吸烟能够加重CLE病情是确定无疑的^43,44。因此，皮肤科医师应谨慎地对患者进行教育，说明吸烟对CLE病情活动度不良影响及其对HCQ疗效可能存在的干扰。目前，吸烟不应作为皮肤科医师不可使用HCQ治疗的依据。即便仅有部分治疗反应出现，这仍可能帮助降低控制疾病所需的免疫抑制药物的剂量。

妊娠期中的应用

妊娠期中HCQ的应用在LE患者中得到广泛研究。目前尚无证据支持HCQ可导致先天性缺陷、死产、早产、低出生体重、胎儿死亡或视网膜病变^2,45-48。需要着重强调的是，氯喹能够诱发胎儿视网膜病变，因此不应在妊娠期中应用。一项近期的meta分析发现使用HCQ和自发性流产风险相关，但文章作者并未能排除潜在疾病的诱导因素⁴⁸。此外，停止服用HCQ的妊娠期SLE患者LE疾病活动度升高，出现更频繁且更严重的LE复发，并需要服用更多强的松^46,47。这些情况都可对正在发育的胎儿造成伤害。尽管HCQ与自发性流产的可能相关性仍需进一步评估，专家建议认为HCQ治疗可在妊娠期和哺乳期持续进行^46,47。

视网膜病变监测

视网膜病变可以认为是最令人担忧的HCQ诱发并发症。HCQ诱发视网膜病变的潜在机制尚不清楚，但视网膜色素上皮细胞（RPE）中的HCQ累积可能促进疾病的发生。经典的HCQ诱发视网膜病变表现为公牛眼样黄斑病变，而检查可发现不累及中心凹岛的RPE色素沉着环（图1）²⁴。然而近期的研究提示损伤模式可能在种族间存在差异^28,49,50。

近期的研究显示HCQ诱发的视网膜病变患病率高于此前的预测（7.5%）²³。这一发现来源于对2361名接受HCQ治疗长于5年的患者进行10-2视野检查或频域光学相干层析成像检查的一项研究²³。视网膜病变最重要的风险因素为每日剂量。每日服用超过5毫克/千克ABW的患者十年内发生视网膜病变的风险为10%，且在20年后风险可升高至40%；而每日服用接受4-5毫克/千克的患者十年内发生视网膜病变的风险低于2%，20年后的风险为20%^23,50。避免大于每日5.0毫克/千克HCQ剂量亦可降低累积剂量，这可能是视网膜病变的另外一个风险因素^23-25。在治疗最初5年内风险较低，但在治疗5到7年后风险迅速升高。视网膜病变最常发生于累积剂量大于1000克时（服用400毫克/日剂于量七年后可达到这一水平）。

其他HCQ诱发视网膜病变的风险因素包括合并肾脏疾病、原有视网膜疾病、黄斑病变和同时服用他莫西芬²³。黄斑病变是使用HCQ的相对禁忌症，因为其可掩盖早期视网膜病变，使得对患者的筛选变得异常困难甚至不可能^24,25,50。

美国眼科学会于2011年和2016年发布修订版HCQ诱发视网膜病变筛查建议^24,49。筛查目标为识别RPE损伤出现前的异常，以足够早地维护患者视力。目前主张公牛眼样黄斑病变可能不再常见，因为所建议的筛查试验（例如视野检查和频域光学相干层析成像检查）应当在可见的RPE损伤或视觉症状出现很久之前即检测到药物的毒副作用⁴⁹。这些新的筛查指南建议应当在治疗后一年内进行初次检测。因此，HCQ治疗可在初次眼科学检查之前开始进行，这一点十分重要，因为HCQ临床起效需要3到6个月。在HCQ治疗五年后，建议开始进行一年一次的筛查^24,49。在高危患者中进行更早或更频繁的筛查较为合理。筛查是否能够确实预防伤害尚不得知，因此需要对患者的视网膜病变进展进行长期随访的研究来评估当前建议的真正价值。

需要一些策略来确保视网膜病变筛查的实施。一项研究发现少于50%的接受抗疟治疗患者会在用药一年内进行初次筛查，且33%的高危患者在全部五年研究中从未进行任何检查⁵¹。安排专人提醒患者进行检查或使用电子医药存储系统传送自动通知是改善依从性的可行策略。

如果出现HCQ应用导致的检测结果异常，通常建议停药。如在检测到早期视网膜病变时继续服用HCQ的益处仍大于风险，可继续HCQ治疗，但建议此类患者每三个月进行一次眼科检查。

副作用和实验室监测

常见的HCQ副作用包括胃肠道症状如恶心、呕吐和腹泻，这些症状通常为暂时性的，且可在降低每日剂量后缓解。皮肤蓝灰色色素沉着亦相对常见，发生于≤25%的患者中。在一项评估SLE患者中HCQ诱发色素沉着的研究中，报道的92%的皮损先前曾出现瘀斑，且95%的皮损存在不止一次的瘀伤状况，提示容易瘀伤可能使这些患者易于发生HCQ诱发的色素沉着⁵²。

少见的不良反应包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏相关的溶血性贫血和皮肤反应。重要的是，G6PD缺乏相关溶血不会在建议的HCQ剂量范围内出现，因此并不推荐常规行G6PD缺乏检测^2,20。最常见的皮肤反应为麻疹样和银屑病样皮疹。尽管并不多见，但HCQ是能够引起急性泛发性发疹性脓疱病的最常见潜在药物之一，其发生时间与HCQ初次应用通常间隔11到22天⁵³。一项近期的系统综述未发现足够证据来反驳或支持HCQ导致银屑病发生或复发这一观点⁵⁴。

HCQ诱发的肌肉病变非常罕见，可累及骨骼肌和心肌。心肌受累可表现为限制性心肌病和传导异常^20,55。HCQ停药后的恢复情况在不同患者间各不相同，且可能出现死亡。如怀疑肌肉病变时，应当进行肌肉活检，因为HCQ相关肌病具有独特的组织学特征^55,56。目前尚无心脏毒性筛查指南，但建议每年行一次心电图检查。

HCQ诱发的血液恶液质包括粒细胞缺乏症等很少见报道^57-59。因此，羟氯喹相关专著建议患者定期行外周血细胞计数检查（CBC）⁵⁸。HCQ诱发的肝毒性也罕有报道，其可能是致死性^60-62。考虑到这一点，且由于检测肾功能对持续性HCQ安全用药十分重要，应当定期进行完整的生化检测（CMP）。然而，恰当的CBC和CMP检测间隔目前仍未明确。

本文作者对克利夫兰诊所皮肤科的Janine Sot在文中图片制作方面的帮助表示感谢。

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