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女性和她们的微生物们：意想不到的友谊 Women and Their Microbes: The Unexpected Friendship 文献ID： 期刊：Trendsin Microbiology 年份：2017年 影响因子：11.020 关键词：阴道菌群、婴幼儿健康、剖腹产、母乳喂养 肠道菌群研究如火如荼，女性阴道等菌群对生殖和后代健康有重大意义，相关研究越来越受关注。以往被认为无菌的乳腺、膀胱、胎盘、羊水也经证明存在菌群。本文主要回顾微生物特别是阴道菌群在女性健康中的作用，并讨论雄性和雌性生殖微生物如何影响孕育，以及母婴传播如何决定初生婴幼儿健康等问题。 我们是什么？ 考虑到微生物群落在人类生理学中的重要作用，人类被描述为是由宿主及其共生微生物组成的整体，是共生的功能体，而非单一个体，有研究认为：我们=10%人 90%细菌。而女性的阴道对公共健康、整体幸福和人类生殖至关重要，但很容易被忽视，研究不足。 微生物对阴道的影响 乳酸菌起关键作用的遗传基础 女性阴道微生态（VMB）主要由乳杆菌属主导，如卷曲乳杆菌（L.crispatus）、加氏乳杆菌（L.gasseri）、惰性乳杆菌（L.iners）、詹氏乳杆菌（L.jensenii）等。乳酸菌维持阴道健康的遗传基础有几个方面。有人认为，某些关键物种会随着时间的推移而改变，以便在阴道壁中生存，如L.iners，其在阴道环境中最佳存活条件涉及到几个关键基因，编码铁硫簇，碱性休克蛋白，各种热休克蛋白，冷休克蛋白，通用应激蛋白和几个s因子。阴道乳杆菌属的基因组较小，GC含量低于胃肠道和乳制品中的乳酸杆菌。这一观察结果表明，某些特定的乳杆菌属对宿主阴道环境具有一定的适应性，并且依赖于生活方式。然而，这些发现仍然没有解释为什么大多数VMB往往仅由少数上述阴道物种主导。猜想可能的机制在于阴道乳杆菌属能通过免疫防御，如粘附于上皮细胞并形成抵御病原体粘附的粘膜屏障，刺激宿主对病原体的免疫应答，保持其优势菌地位，维持宿主的繁殖力，从而维护机体健康。 阴道微生态平衡，失调与生物膜 阴道微生态结构组织的模式：健康女性有非常薄且松散的阴道生物膜，而细菌性阴道炎（BV）的女性往往具有较强的粘附生物膜。Jannekevan de Wijgert教授提出了三种不同的VMB生态失调状态：
微生物组之外的阴道环境 阴道环境是由宿主细胞、共生菌、病原体、内分泌物、黏膜、内分泌、免疫因子等复杂的相互作用组成的。微生物与上皮组织形成粘膜屏障，在生殖健康中起着关键作用。阴道细胞因子生物标记物与生殖道微生物组成似乎也有关系。阴道微生态的失调导致宫颈阴道炎影响黏膜屏障，改变黏液和上皮细胞骨架，增加促炎细胞因子的水平。例如，在BV患者中，促炎细胞因子IL-1b升高，SLPI抗菌肽降低。另外，阴道或宫颈上皮细胞单层和组织，G. vaginalis和A.vaginae通过上调细胞因子（IL-1b，IL-6，IL-8，TNFα）、趋化因子（MIP-1b，RANTES）以及一些抗菌肽（即防御素例如hBD-2）和膜相关粘蛋白的产生来引起促炎症反应。特定的细胞因子已经成为潜在的生殖道生物标志物，指示阴道健康或炎症。例如，IL-8、IL-1RA与IL-1的比值已被认为是阴道免疫平衡生物标志物。当然，由于生殖道是独一无二的，各种生物标志物在位置、时间点、刺激和样品类型条件下还是有差别的。 微生物在生殖中的作用 女性和男性的生殖微生物 最近发现的男性和女性的生殖微生物似乎参与人类生殖，测序分析显示男性精液微生物与阴道微生物组相比浓度较低、多样化高。精液微生物中最丰富一些菌属：棒状杆菌（Corynebacterium），加德纳菌（Gardnerella），乳杆菌（Lactobacillus），普雷沃塞菌属（Prevotella），假单胞菌属（Pseudomonas），链球菌（Streptococcus），以及韦永氏球菌属（Veillonella）。精液中的特定细菌种类与精液健康、生殖力密切相关。例如，厌氧球菌属、普氏菌和假单胞菌与低质量精液相关，而乳酸杆菌与健康精液相关。在两性交往期间，男性精液微生物与女性阴道菌群的联系直接影响宿主伴侣的健康。例如，男性生殖道炎症就和阴道加德纳菌之间有显著关联性。对生殖微生物采取干预措施为提高生育能力、受孕、健康受孕以及预防早产提供了可能。 在辅助生殖技术（ARTs）中同样可发现微生物的影响。一些研究调查了阴道菌群对体外受精（IVF）成功率的影响，仅有乳酸杆菌时，成功率最高。而细菌性阴道炎在不育女性中比较普遍，并且与流产风险增加相关。阴道加特纳杆菌（G.vaginalis）和阴道阿托波菌（A.vaginae）与怀孕率低有显著的相关性。并且不育女性的阴道炎症经治疗后怀孕机率显著提高了，这表明细菌性阴道炎症在女性不孕症中可能发挥重要作用。 婴儿健康从子宫中的微生物开始 子宫中不仅决定了我们的遗传构成，还可以确定我们的微生物组成。有证据表明，在怀孕期间母亲的微生物似乎能够影响胎儿的免疫和代谢。胎盘不仅作为母亲和胎儿之间营养交换的来源，而且还含有低丰度的微生物，大肠杆菌是最常见的一种，微生物群落的种类和确切作用还有待研究。与其他微生物群落相比，发现胎盘的微生物群组成与口腔的微生物群组成最相似，表明胎盘菌可能来自于口腔菌的移位，这也许解释了为何牙周病患者的妊娠并发症风险增加。 类似于胎盘，羊水中的微生物群体也表现为丰度低、多样性差。在羊水中最普遍的是变形菌门（Proteobacteria），如丰度高的肠杆菌科。在羊水和胎盘中也检测到乳杆菌属（Lactobacillus），丙酸杆菌属（Propionibacterium），葡萄球菌属（Staphylococcus）和链球菌属（Streptococcus）。值得注意的是，婴儿在子宫中的肠道微生物群落也可通过检测胎粪中的微生物物种来体现，胎粪与羊水流、胎盘微生物群具有一些共同的特征。胎粪微生物群表现出较低的物种多样性，以链球菌为主，在第3,7,30和90天的婴儿胎粪中也发现双歧杆菌，这表明婴儿肠道立即被菌群定殖。子宫、胎盘和羊水的微生物群落可能有助于胎儿出生以后抵抗细菌的感染，并影响胎儿先天免疫基因表达，建立健康的新生儿微生物菌群。 益生菌可能在产期和新生儿发育期间发挥作用以降低婴儿的某些非传染性疾病的风险。由于某些细菌物种可以产生α-亚麻酸、叶酸盐的共轭异构体，甚至可以制造神经化学物质如5-羟色胺、多巴胺和GABA，来帮助胎儿发育。益生菌在怀孕期间有益于母亲和婴儿，如早产的减少，妊娠糖尿病的减少，B组链球菌定居的预防，产后抑郁的减轻，与抗生素有关的副作用的减轻，重金属和农药的排毒，以及减少阴道和尿路感染。对于新生儿，除了形成健康的免疫系统外，还可减少绞痛、消除坏死性小肠结肠炎（NEC）等。即使在出生后的几天，益生菌治疗也可降低NEC的死亡率。越来越多的实验和临床证据支持益生菌干预代谢靶点。然而，在双盲安慰剂对照随机试验中，益生菌无法降低孕妇空腹血糖。益生菌菌株是否有效仍有待观察。 母婴传播 除了母亲，生活方式、饮食和医疗干预等其他因素也塑造了婴儿微生物群落，直到菌群相对稳定的2-3岁左右。抗生素治疗引起的早期肠道微生物发育紊乱可能产生终生的代谢后果，但目前的了解主要限于动物研究。抗生素治疗后可恢复失去的分类群，可能会提供一种针对微生物诱导的肥胖的策略，需要注意人类的代谢恢复与小鼠中的代谢恢复可能不同。改变新生儿肠道微生物群的因果作用还没有确定，但怀孕第二或第三个月期间产前抗生素暴露也增加了儿童肥胖的风险。 改变新生儿微生物群的另一个医疗干预是剖腹产。许多研究已显示剖腹产与1型糖尿病和肥胖等风险增加之间的关联。鉴于肥胖症表型可以通过肠道微生物群移植从人类转移到小鼠，母亲与新生儿的微生物转移已经被认为在遗传之外的肥胖代际关系中发挥作用。由于母亲肠道微生物群在怀孕期间正在发生变化，而且这些变化依赖于体重状况，因此母体体重可能决定了由其后代遗传的微生物群组成。虽然多项研究发现肥胖母亲和婴幼儿肠道微生物群之间存在关联，但并没有考虑分娩模式的影响。最新的研究表明，应优先考虑自然分娩，当需要或不可避免地进行外科手术时应考虑恢复新生儿的微生物。在剖腹产高发地区，特别是巴西等国家，这是一个主要的公共卫生问题。 喂养方式塑造婴儿微生物组 在最初的两年里，婴儿从饮食、环境和周围的人那里获取微生物。这一时期的饮食变化剧烈、暴露在新的环境中，免疫系统快速发展，这些都对婴儿的微生物群落有很大的影响。食物的种类（母乳或配方，以及以后的生活，固体食物）可能是塑造肠道菌群的最重要的因素，母乳在新生儿发育过程中起着至关重要的作用。Urbaniak等人指出，人乳中最丰富的类群是葡萄球菌(31%)、肠杆菌科(10%)、假单胞菌(17%)、链球菌(5%)和乳酸菌(3%)。然而，抗生素、化学治疗剂、泌乳期、妊娠后BMI和体重增加都可以影响人类母乳的组成，进而影响婴儿的微生物组。哺乳期乳汁微生物组织也发生变化，Weissella、Leuconostoc、Staphylococcus、Streptococcus和Lactococcus在初乳中占主导地位，而Veillonella、Leptotrichia和Prevotella在产后1-6个月的母乳样本中占主导地位。所有这些物种都是公认的或与口腔相关的物种，这可能是由于与婴儿口腔微生物的频繁接触。此外，与正常体重的母亲的样本相比，肥胖母亲泌乳六个月的第一个月内还有大量的金黄色葡萄球菌。 据报道，与母乳喂养的婴儿相比，配方奶喂养的婴儿肠道微生物群更多样化，具有更高比例的杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌科，而细菌细胞较少。Martin等人也观察到，在分析108名半岁的健康新生儿，配方奶喂养的婴儿肠道菌群的多样性更大。母乳喂养婴儿的肠道微生物包含较高比例的双歧杆菌、乳杆菌属和拟杆菌，它们能够将存在于人乳中的复合寡糖降解为小糖（例如乳糖），以利用它们作为能量来源，在婴儿的胃肠道中，如链球菌、葡萄球菌和肠球菌等微生物可以糖酵解代谢剩下的糖。随着固体食物的引入，在断奶期间，婴儿暴露于更复杂的碳水化合物和其他营养物质环境中，促进了肠道微生物群落的发育。但作者并没有观察到在引入固体食物后的双歧杆菌种类的减少，到底哪些因素影响了人类母乳菌群这些变化对新生儿和产妇健康有哪些影响，仍待研究。 总结
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