2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类解读

本文原载于《中华放射学杂志》2016年第12期

Acta Neuropathol杂志于2016年5月9日在线发表了Louis等^[1]对WHO新的中枢神经系统肿瘤分类概述。虽然脑肿瘤的分类目前仍很大程度上依赖于组织学检查，但近20年来，部分脑肿瘤的遗传学发生基础已被阐明。2014年，在荷兰哈勒姆举行的国际神经病理联合会议建立了将分子病理结果加入脑肿瘤诊断的指南，并通过了2007版中枢神经系统肿瘤分类修订的流程。2016年，WHO在20个国家117名研究者的工作基础上，采纳了多名神经病理和神经肿瘤专家的意见，在2007版的基础上首次对大多数脑肿瘤增加了分子分型。2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类还增加了部分新认识的肿瘤，删除了部分肿瘤类型或诊断术语，对某些肿瘤的诊断、分级及分型进行了修订。虽然该分类官方仅定义为2007第4版的修订版，但因有重大进展，故谨对2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类进行编译，希望有助于大家的学习与工作。

一、肿瘤分类与部分肿瘤分级

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类整合了表型和基因型特征进行肿瘤分类，有助于增加诊断的准确性，帮助改善患者的诊疗与管理。2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类见表1，部分肿瘤分级见表2。

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类虽在原有基础上有重大突破，但仍存在部分不符合其限定的诊断群体。例如，应用表型和基因型（IDH突变型和1p/19q共缺失）联合的方法可以诊断星形细胞瘤、少突星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，但很少见到包含有组织学和遗传学截然不同的星形细胞（IDH突变型、ATRX突变型、1p/19q未缺失）和少突胶质细胞（IDH突变型、ATRX野生型、1p/19q共缺失）成分的'真正的'少突星形细胞瘤。因此，新的分类方法使更常见的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的组成成分变得更均一，而过去定义的少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤被定义为非其他分类（not otherwise specified，NOS）。

此外，整合了组织学和基因特征的诊断方法增加了结果不一致的可能性。例如：弥漫性胶质瘤可出现组织学上星形细胞成分，但具有IDH突变和1p/19q联合缺失，或是表现为少突胶质细胞形态但具有IDH、ATRX和TP53突变及1p/19q未缺失。这时的诊断原则以基因型为主，因而第一种情况诊断为'少突胶质细胞瘤，IDH突变型和1p/19q共缺失'，第二种情况诊断为'弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型'。同时，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤的分类标准能否单独依赖于基因诊断仍是问题。

二、术语解释

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类联合了组织学和遗传学进行综合诊断，其诊断术语包括组织病理特征与分子基因特征，两者间以逗号相隔，且分子基因特征作为形容词描述。例如：弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变型和1p/19q联合缺失。缺乏基因突变者，描述为野生型。例如：胶质母细胞瘤，IDH野生型。如不能用野生型命名且缺乏基因突变检测，诊断为NOS分类。NOS分类代表一类没有足够病理学、基因学和临床特征的诊断，缺乏进行特定诊断的足够证据。对某一特定基因改变或缺失的肿瘤，阳性表明该分子表型存在。例如：室管膜瘤，RELA融合基因阳性。

三、主要修订内容

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类首次形成了中枢神经系统肿瘤在分子领域的诊断方式，结合分子基因特征重新定义了部分肿瘤或亚型，删除了部分肿瘤类型或诊断术语，增加了部分新认识的肿瘤、亚型与模式，调整了部分肿瘤的诊断标准或分类。

1．弥漫性胶质瘤：

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类整合表型和基因型特征重新定义了弥漫性胶质瘤。最显著的改变是基于共同的IDH1和IDH2基因突变，将所有弥漫性胶质瘤（无论是星形细胞瘤还是少突胶质细胞瘤）归为一组。包括WHO Ⅱ级和Ⅲ级的星形细胞瘤、WHO Ⅱ级和Ⅲ级的少突胶质细胞瘤、WHO Ⅳ级的胶质母细胞瘤以及儿童相关的弥漫性胶质瘤。这种分类使那些局限性生长、缺乏IDH基因突变以及频繁伴有BRAF基因突变（毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤）或TSC1/TSC2基因突变（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）者显著区分于弥漫性胶质瘤。

2．弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤：

WHO Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变性星形细胞瘤在新的分类方法中分为IDH突变型、IDH野生型和NOS 3类。既往认为WHO Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变性星形细胞瘤的预后有明显不同，但最近的研究提出：'WHO Ⅱ级弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型'和'WHO Ⅲ级间变性星形细胞瘤，IDH突变型'的预后并没有十分显著的差别。虽然，在WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤中，IDH突变型预后更佳，但目前对IDH突变型和野生型的星形细胞瘤仍然推荐保留WHO分级。

此外，大脑胶质瘤病的诊断从2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中删除。脑内广泛侵及包括3个或更多脑叶、通常双侧生长和经常突入幕下结构的大脑胶质瘤病仅作为多种弥漫性胶质瘤的一种生长方式进行诊断，多见于IDH突变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和IDH野生型胶质母细胞瘤。

原浆型星形细胞瘤和纤维型星形细胞瘤（星形细胞瘤的两个亚型）的诊断，在2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中也被删除。

3．胶质母细胞瘤：

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质母细胞瘤分为：（1）胶质母细胞瘤，IDH-野生型（约占90%），与临床定义的原发或新发胶质母细胞瘤一致，多见于55岁以上的患者；（2）胶质母细胞瘤，IDH-突变型（约占10%），近似于临床定义的继发胶质母细胞瘤，常具有弥漫性较低级别胶质瘤病史且多见于相对年轻的患者；（3）胶质母细胞瘤，NOS，特指那些未能对IDH进行全面评价的胶质母细胞瘤。

此外，增加了新的亚型即上皮样胶质母细胞瘤，常见于儿童及青年患者，多表现为大脑皮层或间脑的占位，常含有BRAF V600E突变。具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤为另一新增的肿瘤模式，曾被认为是具有原始神经外胚层肿瘤成分的胶质母细胞瘤。其具有包含原始细胞并有神经分化作用的结节（如突触素呈阳性表达而GFAP表达缺失），有时具有MYC或MYCN扩增。易于发生全脑全脊髓种植播散，应对全脑全脊髓进行影像学评估。

4．少突胶质细胞瘤：

少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH基因家族突变和1p/19q联合缺失证实。当检测缺失或无确切的基因结果时，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应诊断为NOS分类。对没有相应基因诊断结果的间变性少突胶质细胞瘤，应仔细评估胶质母细胞瘤的基因特征以明确诊断。此外，组织学上与少突胶质细胞瘤相似的儿童脑肿瘤，常无IDH基因家族突变和1p/19q联合缺失，目前应包含在少突胶质细胞瘤NOS分类里，但需认真排除在组织学上有类似表现的毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和透明细胞型室管膜瘤。

5．少突星形细胞瘤：

在2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中，少突星形细胞瘤的诊断争议很大。几乎所有组织学上显示星形和少突两种成分的肿瘤在应用基因检测时，均可归为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤中的一种。因此，只有适当的分子病理诊断缺失时，WHO Ⅱ级少突星形细胞瘤和WHO Ⅲ级间变性少突星形细胞瘤才可被归为NOS分类。需要指出的是，具有明确少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤表型和基因型成分的'真正'少突星形细胞瘤极少被报道，在进一步证实这些肿瘤的确切分类之前，均应包含在少突星形细胞瘤的NOS分类或间变性少突星形细胞瘤的NOS分类中。

6．儿童弥漫性胶质瘤：

在以往的分类系统中，儿童和成人胶质瘤虽组织学表型相似而生物学行为不同，但仍将儿童弥漫性胶质瘤归入相应的成人分组中。目前，基于儿童弥漫性胶质瘤明确的基因异常使其与组织学相似的成人亚型区分开来。

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类新定义了'弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型'，是以组蛋白H3基因H3F3A或更少见却相关的HIST1H3B基因K27M突变为特征的一个窄谱儿童性原发肿瘤组（偶见于成人），分子表型的鉴别为针对这些基因突变采取有效治疗提供了理论基础。

此外，2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类通过新的命名与整合遗传学特征，提出了区分有类似表现儿科脑肿瘤的新方法。

7．其他星形细胞瘤：

间变性多形性黄色星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）作为一个明确分型，增补到2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中。其诊断要求每10个高倍镜视野下有5个或更多个有丝分裂象；与WHO Ⅱ级的多形性黄色星形细胞瘤相比，患者生存期更短。

毛黏液样型星形细胞瘤在2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中也发生了改变，将其划分为恶性肿瘤。虽然毛黏液样型星形细胞瘤表现出侵袭性更强的进展过程，但在进一步研究清楚其生物行为之前，建议降低分级。

8．室管膜瘤：

目前现有的WHO标准对室管膜瘤的分级存在困难，且影响其临床应用价值。因此，在室管膜瘤和间变性室管膜瘤的组织病理学分级上进行了讨论，期望能通过分子特性的研究提供更准确的分级方法。

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类整合遗传学特征，重新定义了室管膜瘤亚型，细胞型室管膜瘤从原有的分型中删除；并增加了一个根据基因特征定义的室管膜瘤类型即'室管膜瘤，RELA融合基因阳性'，其在儿童幕上肿瘤中占多数。

9．神经元和混合性神经元-神经胶质肿瘤：

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中增加了新命名的弥漫性柔脑膜胶质神经元肿瘤，以弥漫的柔脑膜病变为特征，好发于儿童和青少年。组织学上有类似于少突胶质细胞瘤的单一透明细胞，除表达OLIG2和S-100之外还表达突触素，且部分病例可检测到神经元成分。该肿瘤常具有BRAF基因融合、染色体1p的单独缺失或联合有19q的缺失，但并不存在IDH基因突变。一些病理和基因学表现提示其与毛细胞星形细胞瘤或胶质神经元混合性肿瘤具有一定关系，但目前为止，其分类尚有待进一步研究。这些患者的预后情况多变，虽然肿瘤往往生长缓慢，但继发梗阻性脑积水的概率较高。

新分类中还增加了一种新的肿瘤模式即多结节及囊泡状神经节细胞肿瘤，好发于小脑，有文献报道为小脑多结节及囊泡状肿瘤。该肿瘤为低级别肿瘤，甚至可能是先天畸形；肿瘤细胞向神经胶质和/或神经元分化，部分病例可见神经节细胞。

10.髓母细胞瘤：2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类对髓母细胞瘤进行了重新定义，联合使用了组织学和分子分型，变化最大。临床上已建立的组织学分型（促纤维增生/结节型、广泛结节型、大细胞/间变型），被划分为4种基因亚型：WNT活化型；SHH活化型；组3和组4。由于这些组织学和基因亚型之间在预后和治疗上存在明显差异，所以应形成一个包含分子分组和组织学亚型的联合诊断。

11.其他胚胎性肿瘤：2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类整合遗传学特征，重新定义其他胚胎性肿瘤，且原始神经外胚层肿瘤的诊断被删除。根据这些少见肿瘤显示有19号染色体（19q13.42）C19MC区域扩增而进行重新分类。C19MC扩增肿瘤包括既往所知的富含神经纤维网和真性菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes, ETANTR）、多层菊形团样胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）、室管膜母细胞瘤和一些髓上皮瘤。在2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中，如C19MC扩增，诊断为'多层菊形团样胚胎性肿瘤，C19MC改变'；如C19MC扩增缺失、组织学具有ETANTR/ETMR特征时，诊断为'多层菊形团样胚胎性肿瘤，NOS'。此外，非典型畸胎样/横纹肌样瘤现在以INI 1或者非常罕见的BRG1基因突变来定义。如某一肿瘤具有非典型畸胎样/横纹肌样瘤的组织学特点但不具有基因突变，只能描述性地诊断为'具有横纹肌样特征的中枢神经系统胚胎性肿瘤'。

12.神经鞘瘤：中枢神经鞘瘤和外周神经鞘瘤的分类较前稍有差异。黑色素性神经鞘瘤在临床上有显著的恶性表现，在基因学和Carney复合体方面与PRKARIA基因有关，因而将其单列出来成为一个独立诊断。此外，新增加了混合性神经鞘瘤的诊断，并制定了2种恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tum，MPNST）亚型，即上皮样型MPNST和神经束膜分化型MPNST。

13.脑膜瘤：除了将脑侵犯作为非典型性脑膜瘤（WHO Ⅱ级）的诊断标准外，脑膜瘤的分级和分型没有进行修订。2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类中，脑侵犯联合大于4个核分裂象即可单独诊断WHO Ⅱ级非典型性脑膜瘤。

14.孤立性纤维性肿瘤和血管周细胞瘤：在过去的10年里，虽然软组织肿瘤分类中已将血管周细胞瘤从孤立性纤维性肿瘤谱系疾病中划分出来，但由于两者的明确临床病理相关性（如高复发率和长期全身转移的风险），神经病理学家仍在孤立性纤维性肿瘤谱的诊断分类中保留了血管周细胞瘤。孤立性纤维性肿瘤和血管周细胞瘤都具有12q13倒置、NAB2和STAT6基因的融合，因此，两者的诊断是重叠的。

2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类把孤立性纤维性肿瘤和血管周细胞瘤合并为一类，采用联合术语来命名这类病变，并分为3个级别：Ⅰ级有更多的胶原纤维，细胞成分较少，即之前诊断为孤立性纤维性肿瘤的梭形细胞病变；Ⅱ级有较多的细胞成分、较少的胶原细胞的肿瘤，有肥大细胞和'鹿角样'脉管系统，即先前诊断的血管周细胞瘤；Ⅲ级与先前诊断的间变性血管周细胞瘤一致，每10个高倍视野有5个或更多的核分裂象。

15.淋巴瘤和组织细胞肿瘤：根据全身淋巴瘤和组织细胞肿瘤在分型方面的变化，2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类将既往的淋巴瘤/造血系统肿瘤扩展为淋巴瘤、组织细胞肿瘤两大类。

综上所述，2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类首次将分子基因特征纳入脑肿瘤的诊断中，较2007版有实质性的进步。尽管这一版本可能只是过渡到将分子数据正式并入中枢神经系统肿瘤分类的中间阶段，但较前有重大突破，有望促进患者治疗的个体化，为临床试验和实验室研究提供更好的分型基础，为流行病学分类提供更精确的分型。

参考文献（略）

(收稿日期：2016-05-18)

（本文编辑：张琳琳 )