【原】成人型弥漫性胶质瘤

神经外科胡永珍 2022-04-02

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WHO中枢神经系统肿瘤分类的框架对比

新版肿瘤分类根据临床和分子病理学特征，首次将主要发生于成人和儿童的弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型弥漫性胶质瘤两大类。应特别注意“主要”一词，这是由于儿童型弥漫性胶质瘤亦有可能发生于成人，尤其是青年，而成人型弥漫性胶质瘤较少发生于儿童。

弥漫性胶质瘤的分类

弥漫性胶质瘤的分类主要依据肿瘤细胞形态学特征。具有星形胶质细胞分化微观特征的肿瘤称为星形细胞瘤，具有少突胶质细胞特征的肿瘤称为少突胶质细胞瘤，如果肿瘤细胞同时呈现星形胶质细胞和少突胶质细胞分化则归为混合型胶质瘤（少突星形胶质细胞瘤）。

尽管毛细胞型星形细胞瘤或多形性黄色瘤型星形细胞瘤等局限性生长的胶质瘤与弥漫性星形细胞瘤的组织学来源更为相似，但其分子特征却与弥漫性胶质瘤不尽相同。因此，将来源于星形胶质细胞和少突胶质细胞的所有弥漫性浸润性胶质瘤均集中分为一组，其原因不仅是此类肿瘤具有更相近的生长模式和生物学行为，更重要的是存在IDH1或IDH2等共同驱动基因突变。

1 星形细胞瘤，IDH突变型

新版肿瘤分类将成人型弥漫性胶质瘤分为3种类型，即星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；胶质母细胞瘤，IDH野生型。

第四版修订版将伴IDH突变的弥漫性星形细胞瘤分为3种类型，并对应相应的WHO分级，即弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHO Ⅱ级）；间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHO Ⅲ级）；胶质母细胞瘤，IDH突变型（WHO Ⅳ级）。IDH突变型和IDH野生型弥漫性星形细胞瘤具有不同的临床和基因特征，IDH野生型侵袭性更强，预后更差；IDH突变型多伴ATRX和P53突变。

不同WHO分级的IDH突变型弥漫性星形细胞瘤发生CDKN2A/B纯合性缺失的概率不同，WHO Ⅱ级为0～12%，WHO Ⅲ级为6%～20%，WHO Ⅳ级为16%～34%。

表星形细胞瘤，IDH突变型的WHO分级标准

IDH,isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶；CNS,central nervous system，中枢神经系统

2 少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型

少突胶质细胞瘤是一类预后较好的胶质瘤，肿瘤呈弥漫性生长，常见钙化，胞质透明且呈特异性“煎蛋”样表现；高级别少突胶质细胞瘤核分裂象易见，可见血管增生或坏死。有研究显示，来源于少突胶质细胞的胶质瘤常伴IDH突变和1p/19q共缺失。第四版修订版将少突胶质细胞瘤明确为同时有IDH突变和染色体1p/19q共缺失的弥漫性胶质瘤。

新版肿瘤分类沿袭该定义，无论组织学形态是否表现为少突胶质细胞瘤特征，弥漫性胶质瘤如果同时存在IDH突变和1p/19q共缺失，即可定义为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型。根据其组织学形态特征，将少突胶质细胞瘤分为两个级别：CNS WHO 2级肿瘤具有良好的分化，预后良好；CNS WHO 3级肿瘤具有间变特征。特别指出的是，此类肿瘤的最高分级是CNS WHO 3级，且即使CNS WHO 3级的少突胶质细胞瘤出现微血管增生、坏死、核异型性增加等类似CNS WHO 4级肿瘤的组织学形态，也仅将其列为CNS WHO 3级。

表少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型的WHO分级标准

IDH,isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶；CNS,central nervous system，中枢神经系统

在既往肿瘤分类中，将同时存在少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种成分，且两种成分比例相当的弥漫性胶质瘤定义为混合型胶质瘤（少突星形胶质细胞瘤）。然而单纯依靠组织学形态特征辨别少突胶质细胞和星形细胞来源存在很大的主观性，特别是区分少突胶质细胞和星形细胞比例时尤为困难。此外，星形细胞瘤一旦出现血管增生或坏死等表现，即判定为WHO Ⅳ级的胶质母细胞瘤，但是少突胶质细胞瘤出现此种表现，仅判定为WHO Ⅲ级的间变性少突胶质细胞瘤，因此，肿瘤组织中出现少突胶质细胞和星形胶质细胞混杂成分，同时组织学形态表现为血管增生和坏死等时，分类诊断和分级诊断十分困难。

新版肿瘤分类延续这一命名原则，取消少突星形胶质细胞瘤这一类型，将所有组织学形态表现为少突星形胶质细胞瘤的弥漫性胶质瘤均通过分子特征进行分类：一旦出现IDH突变联合1p/19q共缺失，无论其组织学形态如何，均定义为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；未出现1p/19q共缺失的IDH突变型弥漫性胶质瘤，无论其组织学形态如何，均定义为星形细胞瘤，IDH突变型。如果未能有明确的证据进行准确分类，则根据新版肿瘤分类命名原则定义为NOS或NEC。

NOS表示无法建立组织学形态联合分子水平的整合诊断，提示尚未行分子检测或因技术原因导致的分子检测失败；

NEC表示已成功进行必要的诊断性检查，但是鉴于临床、组织学、免疫组化和（或）遗传特征不匹配，无法做出整合诊断。

3 胶质母细胞瘤，IDH野生型

从临床进展看，约10%的胶质母细胞瘤从低级别或间变性星形细胞瘤转变而来，即为继发性胶质母细胞瘤，其余均为直接形成，即原发性胶质母细胞瘤。研究显示，有1/3的胶质母细胞瘤存在P53突变，与低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤中P53突变率十分相似，表明P53突变是胶质瘤恶性进程中早期发生的基因变异。结合P53突变和17q缺失、19q缺失等多种分子表型在低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的延续变化，并考虑到胶质母细胞瘤的起源和分子特征，第二版及其之后的中枢神经系统肿瘤分类将胶质母细胞瘤列入星形细胞肿瘤中。

第四版修订版将胶质母细胞瘤分为IDH野生型和IDH突变型胶质母细胞瘤两种类型。

IDH野生型的发病年龄通常>55岁、中位发病年龄62岁，初诊时即表现为胶质母细胞瘤特征，与原发性胶质母细胞瘤相一致，病史较短（平均4个月），预后较差[中位总生存期（OS)<15个月]；

IDH突变型常伴较低级别星形细胞瘤病史，好发于中青年，中位发病年龄44岁，与继发性胶质母细胞瘤相一致，病史较长（平均15个月），预后较好（中位总生存期>24个月）。

尽管二者均具有胶质母细胞瘤的组织学形态，主要表现为较差的细胞分化，较高的细胞密度，有明显的核异型性和活跃的有丝分裂活性以及明显的微血管增生和（或）坏死。

鉴于IDH突变型与IDH野生型胶质母细胞瘤具有不同的驱动基因、分子特征以及临床预后，新版肿瘤分类将IDH突变型胶质母细胞瘤纳入为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO4级，而不再定义为胶质母细胞瘤。

IDH野生型弥漫性星形细胞瘤根据其组织学形态分为不同级别。部分具有特定的分子表型的成人IDH野生型较低级别的弥漫性星形细胞瘤（WHOⅡ～Ⅲ级），尽管组织学形态未见血管增生或坏死等表现，但临床有较高的侵袭性，生存期等于或略长于IDH野生型胶质母细胞瘤。

表3 胶质母细胞瘤，IDH野生型的WHO分级标准

IDH,isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶

4 IDH野生型弥漫性星形细胞瘤

第四版修订版将IDH野生型弥漫性星形细胞瘤分为3种实体，分别为弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型；间变性星形细胞瘤，IDH野生型；胶质母细胞瘤，IDH野生型。

新版肿瘤分类的胶质母细胞瘤，IDH野野生生型型包含既往胶质母细胞瘤，IDH野生型的范畴。此外，WHOⅡ～Ⅲ级的弥漫性星形细胞瘤，如果伴EGFR扩增、第7号染色体获得伴第10号染色体缺失、TERT启动子突变任一分子表型，也将其纳入胶质母细胞瘤，IDH野生型的范畴，但此类肿瘤仅占IDH野生型较低级别弥漫性星形细胞瘤的1%，其余IDH野生型弥漫性星形细胞瘤的临床特征和分子特征均不尽一致。

第四版修订版已将位于中线区域，伴H3 K27M突变的弥漫性胶质瘤定义为弥漫性中线胶质瘤，WHO Ⅳ级，并在cIMPACT-NOW更新2中明确其诊断要素。研究显示，伴H3 G34突变的弥漫性胶质瘤也具有高级别胶质瘤的生物学行为，预后与胶质母细胞瘤，IDH野野生生型型相当。伴H3 K27和H3 G34突变的弥漫性胶质瘤主要发生于儿童和青少年，同时IDH为野生型。

新版肿瘤分类中成人型弥漫性胶质瘤仅包含胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级，其余IDH野生型弥漫性胶质瘤根据不同的分子特征分别归属于不同的肿瘤类型。

参考文献

[1]王樑,潘亚文,屈延,巩丽.2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）成人型弥漫性胶质瘤分类解读[J].中国现代神经疾病杂志,2021,21(09):783-790.
摘要:2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(第五版,简称新版肿瘤分类)首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类,其中成人型分为3种类型,即星形细胞瘤,IDH突变型;少突胶质细胞瘤,IDH突变和1p/19q共缺失型;胶质母细胞瘤,IDH野生型。为进一步准确理解和应用新版肿瘤分类,本文就成人型弥漫性胶质瘤诊断分类进行解读。
[2]杨学军,江涛,陈忠平,于士柱.世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的演变：1979-2021年[J].中国现代神经疾病杂志,2021,21(09):710-724.
摘要:简要回顾世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类历史,重点介绍1979年(第一版)至2021年(第五版)WHO中枢神经系统肿瘤分类的演变,包括肿瘤分类框架、类型/亚型和分级。本文讲述第一版至第四版以组织学为基础的分类,历经第四版修订版的尝试以及中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟-非WHO官方组织的7次更新,发展到2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类(简称新版肿瘤分类)中更多的由生物学和分子特征定义的肿瘤实体。儿童型弥漫性胶质瘤由于分子遗传学不同,从弥漫性胶质瘤中独立出来,也是新版肿瘤分类的重要变化之一。本文还以新版肿瘤分类中中枢神经系统肿瘤实体为线索,介绍各个类别肿瘤类型/亚型的演变,包括因何增加、删除或更改命名。新版肿瘤分类中中枢神经系统肿瘤分级方法力求为与非中枢神经系统肿瘤分级相一致,分级标准在组织学特征的基础上增加分子参数。新版肿瘤分类为临床诊疗设定了新标准,期待未来可以促进临床研究和基础科学研究。