成人弥漫型胶质瘤 | 放射科医生必须知道的基因组学

前言

弥漫性胶质瘤是指肿瘤细胞弥漫性、浸润性生长，尤其是星型细胞瘤的主要生长方式，可导致肿瘤无包膜，界限不清，无法手术完整切除，易复发和恶性变等，因此 MR 图像（T1WI、T2WI、FLAIR）仅仅看到的是肿瘤的 「 冰山一角 」，MR 图像表现正常的区域其实早就存在弥漫胶质瘤的浸润，只有在病理切片才能看到。

P3 和 P4 为 T2WI 所显示的弥漫胶质瘤区域，P1 和 P2 T2WI 表现为正常，实际上早就存在肿瘤细胞存在于正常脑实质中，这也是导致弥漫胶质瘤切不干净的原因。

中枢神经系统肿瘤分类对比

2007 年、2016 年、2021 年中枢神经系统肿瘤分类的对比：

1）2007 年第四版中枢神经系统肿瘤是按照起源分类的，比如星形细胞来源的肿瘤包括：II 和 III 级星形细胞瘤、IV 级胶质母细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤；少突胶质细胞来源的肿瘤包括：II 和 III 级少突胶质细胞瘤；星形和少突细胞来源的肿瘤包括：II 和 III 级少突星形细胞瘤。

2）2016 年第四版修正版中枢神经系统肿瘤不再按照肿瘤起源分类，引入了分子病理学的概念，也就是说虽然肿瘤起源细胞不一致，但是预后可能大致相仿，抛弃了 2007 年按照起源分类的原则，分为弥漫型胶质瘤：II 和 III 级星形细胞瘤（IDH 野生型和 IDH 突变型）、IV 级胶质母细胞瘤（IDH 野生型和 IDH 突变型）、II 和 III 级少突胶质细胞瘤（IDH 突变型）；其他星形细胞瘤：毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤。

3）我们看到的是不管是 2007 还是 2016 年分类，肿瘤的种类都是繁多的，那么在 2021 第五版中枢神经系统肿瘤分类就简化了，将弥漫型胶质瘤分为成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性胶质瘤（之前公众号讲过，可以翻阅之前的）。成人型弥漫性胶质瘤只有 3 种：星形细胞瘤 IDH 突变型、少突胶质细胞瘤 IDH 突变和 1p/19q 共缺失、胶质母细胞瘤 IDH 野生型。

注意：2016 版和 2021 版对比 2007 版最大的变化是：过去是将起源于星形或少突细胞肿瘤归于一类，而新分类将所有弥漫浸润性胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞起源肿瘤）归于一类，大大减少了肿瘤分类对形态学特征的依赖。

可以看出的是 2016 版成人型弥漫性胶质瘤分类还是比较多的，2021 年只分为 3 种

成人型弥漫胶质瘤只有 3 种：星形细胞瘤 IDH 突变型、少突胶质细胞瘤 IDH 突变和 1p/19q 共缺失、胶质母细胞瘤 IDH 野生型。不同类型的胶质瘤的生存率有很大差异，低级别胶质瘤的 5 年生存率高达 80%，而高级别胶质瘤的 5 年生存率低于 5%。

肿瘤标记物

成人弥漫型胶质瘤常见分子标记物：

1）异柠檬酸脱氢酶 (Isocitrate dehydrogenase，IDH)，是三羧酸循环过程重要的催化酶，分为 3 个亚型（IDH1/2/3）。肿瘤细胞中 IDH 突变会导致其正常功能缺失，并将 α-KG 转化为致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2 HG)，2 HG 在突变的肿瘤细胞中累积，导致 DNA 或组蛋白过甲基化。IDH 对于成人弥漫型胶质瘤生存的预后，预测治疗的反映起到重要作用，可以通过免疫组化检测 IDH1R132 H，-代表未突变，+代表突变

目前仅仅发现 IDH1 和 IDH2 突变，其中以 IDH1 尤为常见（蓝色柱），在 IDH1 中以 IDH1 R132 H 位点最为常见，可以看出对于之前的胶质母细胞瘤和间变型星形细胞瘤，IDH 突变型（红色）预后均好于 IDH 野生型 (蓝色)

2）ATRX 基因一种解螺旋酶，维持 DNA 复制时染色体的稳定性，与脑发育相关，见于 2 和 3 级 IDH 突变星形细胞瘤（71%），免疫组化的方法可以检测，无突变-阳性表达、突变-阴性表达

无突变-阳性表达                     突变-阴性表达

3）TP53：是一种抑癌基因，该基因编码一种分子量为 53kDa 的蛋白质，这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用

4）细胞周期依赖性激酶抑制基因（CDKN2A/B）：调节细胞周期的因子，CDNK2A/B 纯合缺失进一步促进了 IDH 突变型星形细胞瘤的分级，CDNK2A/B 纯合缺失的 IDH 突变型星型细胞预后更差。对于 CDKN2A/B 纯合性缺失，可采用 FISH、qPCR 或原文所采用的甲基化芯片技术进行检测

CDKN2A/B 野生               CDKN2A/B 纯合缺失

CDKN2A/B 野生               CDKN2A/B 纯合缺失

CDNK2A/B 纯合缺失的 IDH 突变型星型细胞生存期更短

5）1p/19q 共缺失是一种染色体变异，指 1 号染色体短臂和 19 号染色体长臂同时缺失，1 号染色体短臂末端集中了高密度的与细胞生长、增殖、分化相关的基因；目前实验室检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应（PCR）、阵列比较基因组杂交（CGH）和二代测序（NGS）

1p/19q 共缺失

6）TERT：端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是一种核糖核蛋白聚合酶；TERT 启动子突变在多癌种中存在，可导致肿瘤细胞端粒酶的高表达，是原发性胶质母细胞瘤常见的驱动基因。TERT 启动子单独突变在胶质母细胞瘤中的突变频率约为 82%，远高于其他类型的胶质瘤，并且携带 TERT 启动子突变的胶质母细胞瘤患者预后相对较差

TERT 启动子突变的胶质母细胞瘤患者预后相对较差

7）EGFR 扩增：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR) 对于胶质瘤的生长、恶性变起重要作用，在胶质母细胞瘤中 EGFR 扩增率为 40%-50%，提示 EGFR 的激活可能是肿瘤细胞向胶质母细胞瘤转化的原因。胶质瘤中 EGFR 扩增的生物学作用尚未阐明，但它可能在促血管的新生化作用、增强细胞的增殖能力或者抵抗细胞的死亡等方面起重要作用

A-B：胶质母细胞瘤的组织学，弥漫浸润生长；C：肿瘤细胞表现出高水平的 EGFR 扩增；D：肿瘤细胞表现出低水平的 EGFR 扩增；E：没有 EGFR 扩增的肿瘤细胞

8）染色体 7+/10-: 是指伴有整个 7 号染色体的获得和整个 10 号染色体的丢失，临床中常用于检测整个 7 号染色体的获得和整个 10 号染色体的丢失技术是 FISH。+7/-10 组合特征在 IDH 野生型胶质母细胞瘤患者具有临床预后差的特点

9）MGMT 甲基化：O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT），是一种从细菌到哺乳动物体内都存在的独特的 DNA 修复蛋白；正常情况下，细胞内的 MGMT 具有保护正常组织免受烷化剂的损伤，而在肿瘤组织中则表现为对烷化剂类化疗药物的抗药性，因此当 MGMT 启动子甲基化是肿瘤组织就失去了对化疗药的抗药性，有利于药物的作用

星形细胞瘤 IDH 突变型

星形细胞瘤 IDH 突变型：分为 WHO 2 级、WHO 3 级、WHO 4 级。组织学特点：

IDH 突变型星形细胞瘤 2 级，A：多形性肿瘤细胞组成的浸润性胶质肿瘤，微血管增生、坏死和有丝分裂活性不明显；B：免疫组化染色显示肿瘤细胞表达 IDHR132 H；C：ATRX 表达缺失；D：肿瘤细胞中 p53 免疫组化呈阳性

IDH 突变型星形细胞瘤 3 级，A：灶状和弥漫性分化不良的星形细胞瘤，细胞密度增高，呈多形性、核异形及有核分裂象；B：免疫组化染色显示肿瘤细胞表达 IDHR132 H；C：ATRX 表达缺失；D：Ki-67 指数增高

分子病理：CDKN2A/B 纯合性缺失的 IDH 突变型星形细胞肿瘤预后最差，因此将星形细胞瘤 IDH 突变型中发现 CDKN2A/B 纯合缺失直接归入 WHO 4 级，不管组织学是否存在坏死。肿瘤有坏死但没有 CDKN2A/B 纯合性缺失时，预后相对较好，故归入 WHO 3 级，肿瘤既没有坏死又没有 CDKN2A/B 纯合性缺失的病例归入 WHO 2 级。

注意：2016 年的 IDH 突变型胶质母细胞瘤已经被删除，分别归入到 IDH 突变型星形细胞瘤 WHO 2-3 级。

(a)：入组病例基于 2016 CNS WHO 分类的生存分析。(b)：相同病例加入 CDKN2A/B 纯合性缺失状态后的生存分析，可以看出 CDKN2A/B 纯合性缺失情况是 IDH 突变型星形细胞瘤最重要的预后参数

注意：2016 版所说的 IDH 野生型星形细胞瘤因为与胶质母细胞瘤生物学行为极为相似，在 2021 版将 IDH 野生型星形细胞瘤直接归入 IDH 野生型胶质母细胞瘤，换句话说已经没有 IDH 野生型星形细胞瘤的概念了。

少突胶质细胞 IDH 突变

少突胶质细胞 IDH 突变伴 1p/19q 共缺失：分为 WHO 2 级、WHO 3 级。组织学特点：

少突胶质细胞瘤 IDH 突变型和 1p/19q 共缺失，WHO2 级。A：显示弥漫性浸润性胶质肿瘤，其特征是细胞核圆居中，大小一致，胞浆透亮，核分裂象无；B：免疫组化染色显示肿瘤细胞表达 IDHR132 H；C：基因检测显示 1p/19q 共缺失

少突胶质细胞瘤 IDH 突变型和 1p/19q 共缺失，WHO3 级。A：显示一个细胞密度增加的少突胶质细胞肿瘤，伴有明显的肾小球样微血管增生；B：有丝分裂活性很明显

分子病理：IDH 突变和 1p/19q 共缺失是诊断少突胶质细胞的必要条件，与同一病理类型的无缺失患者相比，1p/19q 联合缺失的患者对化疗有更高的敏感性和更长生存期，部分患者仅采用化疗也能达到同放化疗一样的效果

文献报道，通过常规 MR 可以较好的预测 1p/19q 是否存在共缺失。A：IDH 突变型星形细胞瘤 2 级，瘤灶在 MR 上与正常脑组织分界较清晰，提示 1p/19q 无共缺失；B：IDH 突变型少突胶质细胞瘤 2 级，瘤灶在 MR 上与正常脑组织分界不清，提示 1p/19q 共缺失

相似的，A-B：IDH 突变型少突胶质细胞瘤 2 级，瘤灶在 MR 上与正常脑组织分界不清，提示 1p/19q 共缺失；C-D：IDH 突变型星形细胞瘤 2 级，瘤灶在 MR 上与正常脑组织分界较清晰，提示 1p/19q 无共缺失

胶质母细胞瘤 IDH 野生型

胶质母细胞瘤 IDH 野生型，WHO 4 级。2016 年胶质母细胞瘤分为 IDH 突变型胶质母细胞瘤和 IDH 野生型胶质母细胞瘤，但是 2021 年取消了 IDH 突变型胶质母细胞瘤的概念，将其归入到 IDH 突变型星形细胞瘤 WHO  4 级；2021 年 IDH 野生型胶质母细胞瘤包含了 2016 年的 IDH 野生型胶质母细胞瘤和 IDH 野生型星形细胞瘤。组织学特点：

A：组织学复杂细胞胞质十分丰富，细胞多形性肿瘤伴微血管增生；B：非典型有丝分裂象突出。C：明显的核多形性和巨细胞特征，以及假栅栏状坏死（D)。

分子病理：2021 年重新定义了 IDH 野生型胶质母细胞瘤，1）如果组织学符合弥漫性胶质瘤同时分子病理发现 IDH 野生，组织学另外发现微血管增生/坏死，直接归类为 IDH 野生型胶质母细胞瘤，不需要其他分子标记物；2）如果组织学符合弥漫性胶质瘤同时分子病理发现 IDH 野生，即使在 2 级或 3 级组织病理学的背景下，只要 TERT 启动子突变、EGFR 扩增、染色体 7+/10-中的任何一项发生，直接定义为 IDH 野生型胶质母细胞瘤，而不再考虑组织学是否出现微血管增生/坏死。MGMT 启动子甲基化的评估是常规用于治疗 IDH-野生型胶质母细胞瘤的唯一有效的预测性生物标志物，当 MGMT 启动子甲基化提示肿瘤对放化疗还是比较敏感的。

IDH 野生型胶质母细胞瘤 TERT 启动子突变、EGFR 扩增的比例

TERT 启动子突变的胶质母细胞瘤（蓝线）生存期要比 TERT 启动子野生的胶质母细胞瘤（红线）生存期短

EGFR 扩增的胶质母细胞瘤（蓝线）生存期要比 EGFR 未扩增的胶质母细胞瘤（红线）生存期短

IDH 野生型胶质母细胞瘤

小结

看懂这张图你就懂成人弥漫型胶质瘤了

作者 | 影像shine

内容策划 | 小雪球、彭龙