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导读： 过去，脑肿瘤分类很大程度上依赖于组织学特征，2014年国际神经病理学会议上确立将分子学结果加入脑肿瘤诊断指南，2016版分类标准引入了分子学特征对中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤进行分类，主要改变如下。
2016 WHO CNS肿瘤分类标准具体见表1，与2007版的不同之处的总结见表2，其详细阐述见下文，特定肿瘤分级概要见表3。
CNS肿瘤分类中肿瘤组织学表型和基因特征的整合将过去诊断中某些方面缺失的客观性提高到一个新的水平。 这种客观性的增加有助于增加生物学均质性和肿瘤实体定义的严密性，进而增加诊断的准确性并改善患者的治疗及预后，但同时也会导致不符合严格定义的肿瘤实体群的增加，而这部分群体有待进一步研究和分类。 少突星形细胞瘤的诊断通常很难界定，不同观察者之间存在较大的异质性。 同时采用组织学表型和基因型 （比如，IDH突变和1p/19q联合缺失状态） 对这类肿瘤进行诊断能使之很好地兼容于星形细胞瘤或少突胶质瘤，仅有极少数病例同时包含组织学和遗传学上截然不同的星形细胞瘤成分（IDH突变，ATRX突变，1p/19q未缺失）和少突胶质细胞成分（IDH突变，ATRX野生，1p/19q联合缺失）的“纯”少突星形细胞瘤。 因此，常见的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的组成将变得更为均一化。2016版分类标准中少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤被归入NOS分类，此类诊断仅用于缺乏分子实验诊断或少见的存在双基因型少突星形细胞瘤的情况中。 联合组织学和分子基因特征进行诊断增加了结果不一致的可能性。如，组织学表现为星形细胞的弥漫性胶质瘤却具有IDH突变和1p/19q联合缺失，或光镜下肿瘤表现类似少突胶质细胞瘤形态但具有IDH、ATRX和TP53突变以及完整的1p/19q。任何情况下基因型特征要胜过组织学表型，上述第一例诊断为IDH突变和1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤，第二例诊断为IDH突变型弥漫性星形细瘤。 目前尚不能不依赖组织学而单独进行基因学诊断。WHO分级标准依旧以组织学分类为基础，要了解特定基因改变的疾病分类和临床意义仍必须做出弥漫性胶质瘤的诊断（除外其它肿瘤类型）；此外，组织学表型作为诊断必需的原因之一是部分肿瘤仍不完全符合严格定义的表型和基因型的标准。 例如，部分少见病例表现为弥漫性星形细胞瘤但缺乏明显的IDH和ATRX基因型突变特征。 然而，在更加深入和拓展的基因组学能力的背景下，未来弥漫性胶质瘤的WHO分类将需要更少的组织学评估，或许仅需诊断为“弥漫性胶质瘤”即可。目前，2016版分类标准建立了基于表型和基因型的联合诊断标准，进入“整合”诊断时代。
一个以上的遗传决定因子的实体的名称中要包括多个必要分子特征，如少突胶质细胞瘤，IDH突变并1p/19q缺失。 没有基因突变的肿瘤使用“野生型”，如胶质母细胞瘤，IDH野生型。但多数情况下，正式的野生型诊断不常用，缺乏具有诊断意义的突变的肿瘤被归入NOS（见下文） 。 无论是否存在特定遗传变异，若存在特定的分子学特征，则可用“阳性”表示，如：室管膜瘤，RELA融合阳性。 对于缺乏分子诊断检测的机构平台，可用NOS（not other-wise specified）描述某些肿瘤类型。 多数情况下，NOS说明还未对肿瘤进行足够的相关基因测试 ；虽少数情况已测试 ，但尚未能查到诊断性基因改变。 NOS并不特别定义为某种类型肿瘤，表示一组不能被分类成任何更窄定义组的病变。NOS代表了那些缺乏足够病理学、基因学和临床特征的肿瘤类型，有待将来改进其他研究后，才能够进行具体分类。 用语格式中，斜体表示特定基因符号（如ATRX），但不用于基因家族（如IDH，H3）；野生型使用时无连字符；某些特定名称使用破折号（如RELA融合-阳性）。使用罗马字母如I，II，III和IV表示WHO等级。
其他具有显著意义的临床、病理学和分子结果在紧随诊断标准和特征的疾病概况中给出。 对于某些肿瘤，最后的评论部分提供一些有关分类的信息，阐明被评估的遗传参量的本质并提供基因分型信息以区分重叠的组织学实体。 分类并不要求特别的测试技术，由个人从业者和机构决定。尽管如此，评论部分仍阐明了某些基因的解读，如IDH野生型的确定和1p/19q联合缺失有利于预后的情况（联合性整臂缺失，甚至在IDH突变和具有经典组织学表现的肿瘤中经FISH测定的每个体臂单个基因位点改变） 。
增加了许多新近公认的肿瘤（entities）、亚型（varients）和模式（patterns），亚型是公认的肿瘤的亚类，有充分良好的病理学特征支持其分类并有潜在的临床应用价值。模式是易于辨认但通常没有明确临床病理意义的组织学特征。 这些新公认的肿瘤、亚型和模式在表 2中列出，并在下面相应的章节进行简要讨论。
新分类中，弥漫性胶质瘤将按组织学表型和基因学特征分类（图1）。变化最显著的是过去所有星形细胞肿瘤被归于一类，而新分类将所有弥漫浸润性胶质瘤（无论是星形细胞还是少突胶质细胞肿瘤）归于一类。 这不仅基于肿瘤的生长方式和行为，更多基于IDH1和IDH2基因的突变。从发病机制来看，它为弥漫性胶质瘤提供基于组织表型和基因型的动态分类；预后上，它将具有相似预后标志物的肿瘤归为一类；治疗上，它将指导具有相似生物学和基因学特征的肿瘤治疗方案的选择（传统或靶向治疗） 。 新分类中，弥漫性胶质瘤包括WHO II级和III级星形细胞瘤、II级和III级少突胶质细胞瘤、IV级胶质母细胞瘤以及儿童相关的弥漫性胶质瘤（详见下文）。这种分类将弥漫性胶质瘤与相对局限生长、缺乏IDH基因突变以及常常伴有BRAF突变（毛细 胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤）或TSC1/TSC2突变（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）的胶质瘤显著区分开来。即弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤间的相似度明显高于弥漫性星形胶质细胞瘤和毛细胞星形细胞瘤之间的相似度，因而改写了疾病谱系图。 1. 弥漫性星形细胞瘤和间变星形细胞瘤 WHO II级弥漫星形细胞瘤和WHO III级间变星形细胞瘤都分为IDH突变型、IDH野生型和NOS三类。 如果免疫组化提示IDH1 R132H蛋白突变和基因测序IDH1位点132和IDH2位点172基因突变均为阳性，或者单纯基因测序结果为阳性，则该病变诊断为IDH突变型；反之，倘若基因测序为阴性和/或免疫组化为阴性，则诊断为IDH野生型。此外，如果IDH无法检测或完成不好（如免疫组化显示阴性但缺乏基因测序结果），则诊断为NOS。II级和III级星形细胞瘤中，IDH检测绝大多数为突变型。对于弥漫星形胶质细胞瘤，IDH野生型相对少见，需要认真评估，以免误诊为较低级别的病变（如节细胞胶质瘤）；而IDH野生型间变星形细胞瘤也相当罕见，与IDH野生型胶质母细胞瘤的基因改变高度相似。 以前认为WHO II级弥漫星形胶质细胞瘤和WHO III级间变星形胶质细胞瘤的预后是显著不同的。最近研究表明IDH突变的WHO II级弥漫星形胶质细胞瘤和WHO III级间变星形胶质细胞瘤的预后差异并不显著，但并非所有研究都支持这一结论。虽然IDH突变型II级和III级星形胶质细胞瘤预后更佳，但是目前仍推荐保留IDH突变型和IDH野生型星形胶质细胞瘤的WHO分级。 此外，原浆型星形细胞瘤和纤维型星形胶质细胞瘤已从分类中删除，只保留了肥胖型星形胶质细胞瘤作为IDH突变型弥漫性星形胶质细胞瘤的亚型（图1） 。 既往认为的脑内广泛浸润（包括3个以上脑叶），通常双侧生长以及经常累及幕下结构的大脑胶质瘤病不再作为一个独立的诊断，而是作为弥漫性胶质瘤一种特殊的播散模式，见于IDH突变的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤以及胶质母细胞瘤（IDH野生型）等，胶质瘤广泛浸润的生物学基础有待更多的研究阐明。 2. 胶质母细胞瘤 图1 上皮样胶质母细胞瘤作为一个新的子类加入到了IDH-野生型胶质母细胞瘤中，与巨细胞型胶质母细胞瘤和胶质肉瘤并列。上皮样胶质母细胞瘤的特征是具有 大的上皮样细胞和多样的横纹肌样细胞。 前者富含嗜酸性的胞浆、泡状染色质和类似于黑色素瘤细胞的核仁。上皮样胶质母细胞瘤好发于儿童及青年人，典型表现为大脑表面或间脑的占位，免疫组化检测常伴有BRAF V600E突变。 横纹肌样的胶质母细胞瘤缺乏INI1的表达，因此有别于该系列中具有相似表现的其它上皮样肿瘤。 上皮样胶质母细胞瘤常缺乏传统成人IDH野生型胶质母细胞瘤所具有的相关分子特征，如EGFR的扩增和10号染色体的缺失；取代的是常伴有ODZ3半合子的缺失。 这些病例可以具有相关低级别胶质瘤的前期病史，常常（但不总是）表现出多形性黄色星形细胞瘤的特征。 具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤是胶质母细胞瘤的另外一种分型。而这种分型在之前的文献中被报道为具有PNET成分的胶质母细胞瘤，常由各个级别的弥漫星形细胞瘤组成（罕见病例还可由少突胶质细胞瘤组成）。 该肿瘤具有界限清晰的结节，结节内包含具有神经分化改变的原始细胞 （例如，Homer玫瑰花结，突触素呈阳性表达而GFAP表达缺失），且有时具有MYC或MYCN的扩增（图3）；这些肿瘤容易发生脑脊液的播散。 大约1/4具有较低级别胶质瘤病史的患者可以发生，另外一小部分患者中，IDH1 R132H在神经胶质和原始神经成分均具有免疫反应性。从临床角度来看，对于该类型的认识可以促使对全脑全脊髓的评估从而排除肿瘤的播散。 小细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤和颗粒细胞胶质母细胞瘤/星形细胞瘤虽然缺乏典型的微血管增生或坏死，但预后很差，与胶质母细胞瘤相似。前者变现为均 一常见的小肿瘤细胞，类似于少突胶质细胞瘤且常具有EGFR的扩增；而后者具有明显的颗粒，巨噬细胞样和富含溶酶体的肿瘤细胞。 3. 少突胶质细胞瘤 少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤需要IDH基因家系突变和1p19q联合缺失方可诊断。当IDH1 R132H免疫组化结果为阳性，即突变缺失时，需要进一步对IDH1 132密码子和IDH2 172密码子进行基因测序。 对于那些无法检测或检测了没有确切的基因结果的患者，组织学上典型的少突胶质细胞瘤应被诊断为NOS。而对于没有基因诊断结果的间变性少突胶质细胞瘤，应仔细评估胶质母细胞瘤的基因特征。 此外，组织学上与少突胶质细胞瘤类似的某些儿童肿瘤通常不发生IDH基因家系突变和1p/19q联合缺失。因此，当这些肿瘤在分子水平上被更好的认识以前，它们都应被归类在少突胶质细胞瘤的NOS分类里。 但应注意除外一些组织学上与少突胶质细胞肿瘤相类似的肿瘤，如毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和透明细胞室管膜瘤。 4. 少突星形细胞瘤 2016版分类标准中，少突星形细胞瘤的诊断存在巨大争议。几乎所有组织学上同时含星形细胞和少突胶质细胞两种成分的肿瘤基因检测后均可归为星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。 因此，当相应的分子基因检测缺失时，WHO II级少突星形胶质细胞瘤和WHO III级间变性少突星形胶质细胞瘤才能被归入NOS。同时具有少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤表型和基因型的“纯”少突星形胶质细胞瘤在文献中极少报道；因此，在“纯”少突星形胶质细胞瘤被进一步证实并归入下一版WHO分类之前，这类肿瘤暂时应该归入少突星形胶质细胞瘤NOS或间变性少突星形胶质细胞瘤NOS中。 5. 儿童弥漫性胶质瘤 如新增的弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变：它是以组蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B发生K27M突变为特征的一类儿童原发肿瘤，偶发于成人（图2）；肿瘤呈弥漫性生长，累及中线结构（如丘脑、脑干和脊髓）。这类肿瘤还包括以往弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）。肿瘤分子表型的鉴别为抗突变治疗提供了理论基础。 图2
既往为WHO II级的毛粘液样星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤间组织学和基因改变存在广泛的重叠，前者经过在一定时间后演变为后者，但无法确定毛粘液样星形细胞瘤是否总是比更经典的鞍上毛细胞型星形细胞瘤侵袭性更强，故在其生物行为进一步明确之前，建议降低毛粘液样星形细胞瘤的分级。
最新公认的实体肿瘤—弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤，其中大概以儿童播散性少突胶质样软脑膜肿瘤最引人注意。 这些肿瘤表现为弥漫性软脑膜病变，伴或不伴可辨认的实质部分（主要位于脊髓），最常见于儿童和青少年，组织学证实为单一形态的透明细胞神经胶质形态，尽管常常有突触素和OLIG2以及S-100的表达，却类似少突神经胶质瘤（图3）。一部分病例中可以检测到神经元成分。这些病变往往含有BRAF融合和染色体臂1p缺失，偶尔伴有19q缺失，但没有IDH突变。 目前这些肿瘤的疾病分类学位置仍不清楚，现有的病理学和基因学特征表明其与毛细胞星形细胞瘤或者胶 质 神 经 元 肿 瘤 相 关。肿瘤的预后是多样的，其生长相对缓慢，但容易继发脑积水。 图3
结合组织学和分子生物学对髓母细胞瘤分类是一个极大的挑战。 临床上所使用的病理分类方法沿用已久，如促纤维增生型/结节型、广泛结节型、大细胞型和间变性。目前广泛接受的是髓母细胞瘤四种基因（分子）分组有WNT激活型、SHH激活型和单用数字标识的“group 3”、“group 4”。 一些组织和基因亚型间有着较大的治疗和预后差异。 2016版分类标准分别列出“基因学分类”和“组织学分类”，让病理医生通过综合分析分子生物学指标及组织病理学表型来做出诊断，而一组和临床十分相关的综合诊断总结见表5。这种模块集成化的诊断方式具有创新性，但会随着对肿瘤基因学和表型-基因型相关性的认识的深入而逐渐普及。
非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）的诊断通过INI1变异或者罕见的BRG1变异来确定，这些变异可通过免疫组化检测相关蛋白来实现。若肿瘤组织学特征符合AT/RT但无上述基因变异，只能诊断为中枢神经系统肿瘤伴横纹肌样特征，即AT/RT的确诊须先明确存在特征性分子缺陷。
脑膜瘤的分类和分级将“脑组织侵犯”作为WHO II级非典型性脑膜瘤的诊断标准之一。2016版分类标准中，脑组织侵犯结合核分裂像计数不少于4个的组织学诊断标准，即能满足WHO II级非典型性脑膜瘤的诊断。在过去，满足以下5条中的 3条也可以诊断为非典型性脑膜瘤：自发性坏死、片状结构（螺旋状或束状结构消失）、核仁明显、高细胞密度、小细胞（肿瘤集群有较高的核质比）。
WHO CNS肿瘤分类常用级别衡量恶性程度，往往一种肿瘤实体对应特定级别而非多个级别。2016版分类标准在孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤中包含三个级别：I级类似以前孤立性纤维瘤，有高胶原含量、相对较低的细胞密度和梭形细胞；II级类似以前血管外皮细胞瘤，对应更多的细胞、较少的胶原伴肥大的细胞和“鹿角”样血管结构；III级与之前间变性血管外皮细胞瘤的表现相对应，每10个高倍镜下至少5个核分裂像。一些在组织学上更类似于孤立性纤维瘤的肿瘤，当每10个高倍镜下有至少5个的核分裂像时，可界定为WHO III级。
2016版分类标准依据新的造血系统肿瘤和淋巴瘤WHO分类进行了淋巴瘤分类的扩展，将原来的恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、粒细胞肉瘤3种扩展为中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤、免疫缺陷相关的淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、低级别B细胞淋巴瘤、T细胞及NK/T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和硬脑膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤7种类型。 其中免疫缺陷相关的中枢神经系统淋巴瘤又分为AIDS相关弥漫大B细胞淋巴瘤、NOS型EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病三种亚型。间变性大细胞淋巴瘤又分为ALK阳性和ALK阴性两种亚型。
转移瘤分类无特殊变化。
2016版WHO CNS肿瘤分类标准较2007版有着本质上的进步，首次在脑肿瘤诊断标准中引入分子参量。尽管新版本在命名分类和报告结构等方面面临挑战，可能会被未来更高级的WHO CNS分类标准视为肿瘤客观分类的过渡，但无疑为未来进步奠定了基础。 这些更加客观、准确的定义将有助于改善患者的治疗、临床实验研究及更准确的流行病学分类。虽然部分肿瘤定义仍未明确，但新分类标准使它们得到更广泛的关注，最终将促使其定义明确。长远来看，2016WHO CNS的肿瘤分类标准将促进脑肿瘤的临床、实验室及流行病学研究，从而改善患者的生存质量。
作者：苏昌亮 李丽 陈小伟 张巨 申楠茜 王振熊 杨时骐 李娟 朱文珍 王承缘（华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科） |
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