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杂质的定义及分类 ICH指导原则Q3a将杂质分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。无机杂质及残留溶剂的研究方法、研究策略及限度比较明确，无明显歧义。有机杂质的研究则往往具有较大的不确定性。 指导原则中将有机杂质根据其来源可分为起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂及工艺杂质、降解产物。其中起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂的结构明确，在质量研究的初期阶段作为主要杂质用于分析方法的开发，研究的难度较小。 工艺杂质主要分为两类，一类是在中间体或成品(反应液或粗品)中实际检测出的副产物，另一类是未检出的潜在的工艺杂质。可检出的工艺杂质的结构可根据化学反应机理及LC-MS图谱进行确定。未检出的潜在工艺杂质往往首先根据反应机理推测有可能出现但实际未检出的化学结构，其中理论上出现的可能性较大的潜在杂质，需购买或制备杂质对照品对其进行研究，以确认中间体或成品中是否残留。 降解杂质需结合成品的结构特点及破坏性试验进行分析研究，对于在加速试验或长期稳定性试验中出现的降解杂质需购买或制备杂质对照品用于分析方法的研究，并往往会定入成品的质量标准中。 有机杂质的研究及控制策略 杂质研究的最终目标是为了成品的质量控制，达到安全、质量可控的目的。为了达到该目的，杂质的控制可以分别在起始物料、中间体或终产品中进行研究并制定控制策略。 1、起始物料中的杂质研究及控制策略 起始物料的质量研究常用到的杂质为制备起始物料的中间体、异构体杂质(位置异构体及光学异构体)及多批次起始物料中实际检出的明显杂质(此处为明显杂质，并非超过0.10%的杂质)。若这些杂质在起始物料中的残留低于0.10%，且后续的步骤中该杂质无生成的可能，则倾向于在起始物料中将该杂质的限度定在0.10%以内，后续成品的杂质谱中无需进一步研究，以减少成品质量研究的工作量。若起始物料中检出明显杂质，则这些杂质在起始物料标准中限度的制定需根据后续的中间体或成品中的该杂质或杂质衍生物的残留情况进行确定，并研究对应关系。异构体杂质较为特殊，通常情况下，若API结构中存在不超过两个的手性中心，往往在起始物料和成品中同时研究相关的光学异构体杂质。若存在三个或三个以上的手性中心，若相关的光学异构体在起始物料中的含量低于0.10%且后续产生的可能性较低，则在成品中往往不再研究相应的异构体杂质，在保证成品质量的前提下可以合理地减少工作量。 2、中间体的杂质研究及控制策略 中间体中用于质量研究的杂质谱常为反应的物料及反应副产物。中间体的杂质限度制定比较灵活。若出现了明显的有机杂质，首先是期望能够通过优化反应条件降低杂质含量甚至避免杂质产生;之后是期望能通过后处理步骤去除。若该杂质对于后续的反应无明显影响或能在后续步骤中去除，则倾向于在该步中间体的中控标准中适当放宽该杂质的限度;若杂质对后续反应影响较大或在后续步骤中难以去除，则需在该中间体步骤中摸索合适的重结晶条件以去除该杂质或将该杂质的限度降低到对后续反应无影响的程度。 若在中间体的制备过程中出现拆分或构建手性中心的步骤，中间体的中控条件常需考察相关的光学异构体杂质残留，并倾向于在成品中同时研究相应的光学异构体杂质。 3、成品的杂质研究及控制策略 成品的杂质研究较为复杂、全面。GMP部分的起始物料、中间体、工艺杂质、降解杂质、主要异构体杂质及潜在的杂质都需要用于成品的分析方法开发和质量研究。特别是粗品(精制前)中检出的含量超过0.10%的杂质为重点研究对象，有很大的可能性会定入成品的质量标准中。 若成品的结构中存在手性中心，对映异构体杂质通常会定入成品的标准中，并不是因为其在成品中检出的可能性较大，而是由于对映异构体与成品的性质相近，多用于检验成品的手性色谱分离条件是否合适。 4、遗传毒性杂质研究及控制策略 目前中国采用是否存在遗传毒性警示基团以判断杂质谱中是否存在潜在的遗传毒性杂质。遗传毒性杂质通常在成品中研究并控制，其限度的制定是根据毒理学担忧阈值(TTC)来制定的，即日口服剂量低于1.5微克，由此而倒推至成品中残留的潜在遗传毒性杂质的限度。若成品中未检出或检出值极低，则可以顺利采用该方法制定遗传毒性杂质的限度；若成品中潜在遗传毒性杂质的检出超过相应的TTC限度，则需额外增加精制方法以降低潜在遗传毒性杂质的含量或对遗传毒性杂质开展毒理学研究(Ames试验、小鼠微核试验及染色体畸变试验)已确认该杂质是否存在遗传毒性或相应的毒性限度。 在仿制药的药学研究阶段，杂质研究往往会遇到各种突发问题，如杂质与主成份的分离度较差、杂质对照品在液相条件下发生降解、无法通过质谱或核磁确认杂质结构等等。在解决这些杂质研究中的棘手问题时，具体的分析方法优化应以ICH指导原则为基础，同时具体的研究过程可以带有一定的灵活性，而最终目标是为了能够真实反映成品的质量属性，并能够为成品的质量控制提供强有力的支持。 |
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