运动也能抗肿瘤？听听Cell怎么说

Cell子刊代谢上最近发表了前瞻性的综述，探讨运动在肿瘤治疗和预防上的作用。我们对内容进行的整理，发表如下。

具体可参考:Hojman et al., Molecular Mechanisms Linking Exercise to Cancer Prevention and Treatment, Cell Metabolism (2017),  DOI: j.cmet.2017.09.015

关于运动的流行病学和临床前研究表明，休闲时间的身体活动可降低至少13种不同类型癌症的发病风险；McTiernan认为，运动能够减少癌症危险因素（如性激素，胰岛素/ IGF和炎症标志物）的产生；有报道称运动可以降低乳腺癌，结肠癌和前列腺癌的复发风险。

运动作为肿瘤的治疗手段

肿瘤内的信号网络可受到许多外在因素的调节。运动时，这些外在因素包括物理效应（即血流量增加，血管床上的剪切应力，pH调节，发热和交感神经激活）和内分泌效应（应激激素，肌肉因子和循环外泌体）等都具有调节肿瘤进展及其生物学特性的潜力。此外，这些生理因素可影响肿瘤的生长动力学，转移能力，肿瘤代谢和免疫原性。运动可控制肿瘤生物学特性，并对客观生理指标（心肺适应性，身体功能和身体组成等）以及患者的预后（疲劳感，睡眠质量等）产生积极的影响，从而改善最终临床疗效。

运动与肿瘤代谢

肿瘤与正常细胞有着不同的代谢途径，肿瘤细胞更倾向于有氧糖酵解以满足高能量周转和细胞快速增殖的需求。运动是能量消耗的过程，会引起全身和细胞内新陈代谢的明显变化。临床前研究表明，高代谢状态下的肿瘤对运动诱发的能量应激更敏感，这与其他应激因子如禁食和热量限制对肿瘤的影响一致。这可以简单的理解为提供能量的物质从能量要求高的肿瘤细胞被重新分配到代谢更旺盛的组织中，瘤体会因为缺乏能量递送而受到伤害。

运动与肿瘤免疫学

癌症患者高水平的浸润性自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞与更好的预后相关。运动可以提高免疫吸引趋化因子（immune-attractant chemokines），NK细胞激活受体配体和免疫检测点阻断配体的水平，动员并重新分布细胞毒性T细胞，以阻碍肿瘤生长、转移。运动期间的免疫细胞动员是一种常见现象，与年龄、性别、有无疾病等因素无关。运动时机体体温升高，使肿瘤内NK细胞浸润量增加，可起到控制和延缓肿瘤生长的作用；同时会增加肿瘤内血管的直径，以促进免疫细胞的传播。体温升高还可以通过诱导IL-6信号传导来改变肿瘤血管系统，从而使细胞毒性T细胞更容易进入肿瘤。目前，热疗正在用于治疗某些癌症。 代谢副产物也可能在运动介导的肿瘤免疫原性调节中起作用。如肿瘤细胞糖酵解过程可产生大量乳酸，积累在瘤体内，使细胞毒性免疫细胞（包括T细胞）的功能受到抑制。运动可有效的将乳酸转变为身体的能量源，以降低肿瘤内乳酸盐水平，防止其过度积累诱发肿瘤。

肌肉组织与肿瘤

运动期间肌肉会释放一些肌肉因子（myokines），用以调节能量交换并促进肌肉和其他器官适应所产生的代谢变化，整体上维持机体代谢平衡。临床前研究已经证明，肌肉衍生的多肽能抑制某些肿瘤细胞的生长。同时这些多肽可通过释放免疫调节细胞因子（如IL-6、IL-7、IL-15）而影响免疫细胞活性。

运动与肿瘤治疗

肌肉萎缩无力（肌营养不良症/恶病质），代谢紊乱和抑郁是最常见的癌症相关症状，与预后有关。新的证据表明，这些症状可通过运动训练改善。 临床前研究发现，肿瘤分泌的一些因子进入循环系统后可促进肌肉退化。运动能够改善肌肉蛋白质降解和全身性的炎症。同时促进调节食欲的饥饿激素（ghrelin）的产生，帮助机体恢复正常的食物摄入水平，进而提高患者的免疫能力，阻碍肿瘤发展。 此外，运动可直接诱导抗炎症细胞因子，降低促炎症因子的水平，并通过减少内脏脂肪的堆积，间接改善心血管危险因素，减少并发症的发生。 抑郁，焦虑和认知问题是抗癌治疗常见的副作用。运动训练，特别是耐力训练，可以减轻癌症患者群体的精神疾病症状。研究发现，色氨酸代谢产生的犬尿氨酸能够穿过血脑屏障并诱导抑郁症。运动过程中，犬尿氨酸可以在肌肉中被代谢为不能穿过血脑屏障的犬尿酸，从而防止抑郁症发生。 研究发现，运动训练不仅能减轻治疗毒性，还可增加癌症治疗的效果。运动时，交感神经系统控制血液循环，驱动心率加快和血压升高，从而调节血管张力。这些生物物理适应性具有增加肿瘤灌注的潜力，可促进肿瘤内血管形成增加。化疗和免疫治疗的有效性亦依赖于足够的肿瘤内血液灌注，从而将细胞毒性药物和免疫细胞递送至肿瘤内部。另一方面，术前适当的运动训练可增强患者的身体素质，促进其术后恢复。

总结与展望

癌症组织学研究发现，运动可以降低肿瘤生长速率。运动训练可使肿瘤生长速度减慢67％，但运动本身不能直接消除肿瘤，因此运动对肿瘤的治疗效果可能更多的与抑制肿瘤转移有关。运动可使机体释放出系统性因子（儿茶酚胺和肌肉因子等），激活交感神经，促进血液流动，增强剪切应力；运动造成的体温升高，可以破坏瘤体内环境的稳态，影响肿瘤代谢，控制肿瘤发展。坚持运动可使肿瘤内血液灌注得到改善，增强免疫原性和代谢调节，有助于延缓肿瘤进展（图1）。

（图1）

在癌症患者中进行的超过100项临床运动干预研究证明，运动训练在肿瘤治疗中具有安全性，可行性和有效性。目前的证据表明，中度至高强度的耐力运动优于轻度运动，患者的基础健康水平和身体状况可指导其选择适合自己的运动强度；抵抗训练可调节肌肉再生过程，防止肌肉发生退行性变化，可有效预防恶病质的发生。癌症患者应该有针对性的进行运动，以预防肿瘤的发生，调节癌症的进展过程，减少癌症相关不良事件的发生，改善抗癌治疗效果（图2）。未来，随着对运动与肿瘤进程关系的分子机制研究的不断深入，最佳运动量，运动强度和运动训练模式可进一步得到确定，为患者提供更加精准、有效的运动指导。

（图2）