这个研究方向的国自然资助项目数，居然比去年翻了6倍

2012年，Dixon等人在研究小分子化合物Erastin处理RAS突变的肿瘤细胞，发现了一个现象，并报道了一类新型的由铁依赖性的氧化损伤引起的细胞死亡模式，并命名为Ferroptosis（铁死亡）。

细胞铁死亡与多种疾病的发生发展密切相关，如亨庭顿氏疾病、阿尔兹海默、帕金森等退行性疾病有关，与肿瘤的发生、脑卒中、颅内出血、脑外伤、缺血再灌注损伤、肾病变性以及植物热应激等同样有关。另外铁死亡也具有肿瘤抑制功能，这一点可以运用到肿瘤治疗方面。

铁死亡受细胞内信号通路的严密调节，这些信号通路包括铁稳态的调节通路、RAS通路以胱氨酸转运通路。

铁死亡这一细胞死亡过程与凋亡、坏死和自噬在形态学特征及生理生化方面均有差异。

• 铁死亡典型的特征表现为细胞质以及脂质活性氧自由基增多。线粒体变小，而线粒体的双层膜密度增加。

• 凋亡典型的特征包括细胞皱缩、核浓缩、染色质边集、DNA片段化、膜起泡、核和胞浆断裂成凋亡小体，后被邻近的细胞吞噬和降解。

• 坏死的形态学特征是细胞和细胞器肿胀、膜破裂、核染色体溶解而不是固缩，线粒体受损，随后细胞溶解。

• 自噬典型的特征为细胞内出现大量泡状结构，即双层膜结构的自吞噬泡，吞噬泡内为胞质及细胞器．高尔基器、核糖体、内质网等均先于核的改变而被降解，但细胞骨架成分却大部分保存。

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细胞铁死亡从开始报道至今也才五年时间，算是非常新星的领域，但是相比于之前梦熊介绍细胞焦亡、坏死性凋亡，铁死亡的国自然基金在今年实现了一个飞跃，从2016年的3项迅速增加到18项。

基金案列

MicroRNA-30e通过铁死亡途径调控乳腺癌放射敏感性的作用及其分子机制研究

新长链非编码RNA  LncRNA-RP4HA通过CAPRIN2/HMGCS1调控鼻咽癌转移与铁死亡

PAK4特异性介导的铁死亡在非小细胞肺癌对Gefitinib耐药过程的作用及机制研究

双氢青蒿素通过上调铁结合蛋白自噬性降解诱导膀胱癌细胞铁死亡(ferroptosis)机制的研究

HMGB1调控急性髓系白血病细胞铁死亡的分子机制

GPX4去乙酰化诱导铁死亡增加肿瘤细胞辐射损伤的机制研究

这里我们可以看到，无论是我们熟悉miRNA、lncRNA、蛋白，还是中药、蛋白修饰在调控细胞铁死亡中均能涉及到。

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我们来看一篇文章。

Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells.Hepatology

文章讲的是在肝癌中，NRF2能够抑制Erastin和Sorafenib诱导的肝癌细胞的铁死亡，从而降低药物对肝癌的治疗效果。

之所以选中NRF2，是因为NRF2在氧化应激反应中有着重要作用（文献报道），同时还是一个转录因子（做机制就很方便了）。

先看NRF2的下游机制。考虑到铁死亡是一个与铁离子以及活性氧密切相关的细胞死亡过程，作者敲减NRF2后，观察下游铁代谢和亚铁血红素相关的基因表达量变化，筛选出NQO1、HO1和FTH1。这三者均是抗氧化剂，敲减这些基因会促进使铁死亡。NRF2与下游三个基因的具体机制是怎样的呢？毕竟转录因子，转录调控咯！NRF2通过与MafG（也是转录因子）的相互作用（文献报道），激活下游NQO1、HO1和FTH1的转录。

再看上游机制。在之前的研究中有报道：p62能够通过失活Keap1来激活NRF2。作者这里直接套用了这一机制，实验条件换成了Erastin和Sorafenib处理。

以上大抵上就是一个国自然面上项目的思路了：

1、确定一个机制——铁死亡；

2、选择一个核心基因——NRF2（转录因子）；

3、设计上下游机制——文献报道结合转录调控等机制套路；

4、预实验——填补机制图中的空缺，一般可以通过表达相关性的验证来筛选目的基因，后续再通过实验验证它们与核心基因的作用机制。

Ref：

1 铁死亡：一种新的细胞死亡方式.Progress in Biochemistry and Biophysics

2 Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death.CELL

3 THE PANTHEON OF THE FALLEN:WHY ARE THERE SO MANY FORMS OF CELL DEATH?Trends Cell Biol.

4 Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease.CELL

5 Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells.Hepatology

6 Role of nrf2 in oxidative stress and toxicity.Annu Rev Pharmacol Toxicol.

7 An Nrf2/small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements.BBRC

8 The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1.Nat Cell Biol

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