左右半结肠癌的差异及临床治疗理念

作者：刘传玲  张晓东

单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所

张晓东教授，主任医师、硕士研究生导师。担任北京大学肿瘤医院消化系统肿瘤 VIP-2 病区科主任、胸部肿瘤中心副主任，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，北京抗癌协会消化道专业委员会委员；《肿瘤医学论坛》 胃癌执行主编。

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，世界范围内其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位。目前亚洲国家结肠癌发病率呈明显上升趋势。我国最新的肿瘤流行病学数据显示，结肠癌的发病率居第4位，死亡率居第5位。解剖学上将结肠以脾曲为界分为左半结肠（left sided colon，LSC）包括横结肠左半部、降结肠和乙状结肠；右半结肠（right sided colon，RSC）包括盲肠、升结肠和横结肠右半部。将原发于左右半结肠的恶性肿瘤分别称之为左半结肠癌（left sided colon cancer，LSCC）与右半结肠癌（right sided colon cancer，RSCC）。流行病学的分析研究显示，世界范围内右半结肠癌发病率呈升高趋势，左半结肠癌发病率呈下降趋势。左右半结肠癌生物学行为的不同很早就被临床所关注，1990年Bufill等首次较为系统的从流行病学、病理学、细胞遗传学、分子特征、致癌机制等方面阐述了左右半结肠癌的差异，提出左、右半结肠癌是两种疾病。近年来，随着分子生物学、分子遗传学、肿瘤免疫学等相关学科的进展，更多的研究数据进一步证实了这一观点。

左右半结肠癌的差异

左右半结肠癌在胚胎来源、解剖结构、生理功能、分子特征、致癌机制、临床特征、治疗疗效、复发转移模式、生存预后等方面均存在差异，这些差异对于临床治疗的选择和预后的评估有很大帮助。

1.胚胎来源、解剖结构、生理功能的差异

 

左、右半结肠分别发生于胚胎的后原肠和中原肠，胚胎来源的不同，导致左右半结肠在解剖结构及生理功能方面存在诸多差异：1）右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝；肠腔较大，肠壁薄易扩张，因仍含有较多水份和电解质，肠内容物多呈液态或半液态。2）左半结肠由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝；肠腔狭小，因水分被吸收及贮存大便，肠内容物成形且较干硬，呈半固态。

 

2.临床特征的差异

 

左半结肠癌多见于男性和年轻患者，临床症状以排便习惯改变、血便、急慢性肠梗阻为主，少见贫血、消瘦、恶病质。肠穿孔、肠出血等合并症相对少见。就诊时患者临床分期相对较早，病理类型多为分化较好的高中分化腺癌，预后较好。

 

右半结肠癌多见于女性和（或）高龄患者，起病较隐匿，但后期肿瘤增长速度较快，体积较大，多表现为腹部包块。因肿块易侵及血管，可导致出血，临床上常表现为乏力、体重下降、厌食、不明原因发热、贫血等。就诊时患者临床分期一般较晚，多见腹腔种植转移。病理类型多为低分化腺癌、分化差的黏液腺癌和印戒细胞癌，预后较差。

 

3.致癌机制的差异

 

分子遗传学研究表明结肠癌的致病机制主要是基因组不稳定，即染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）及表观遗传学改变（epigenetic changes）。CIN主要表现为染色体结构或数目的异常，涉及大量基因的变异，包括致癌基因的激活（如KRAS突变）以及抑癌基因的失活（如p53、DCC/SMAD4和APC等），是经典的传统腺瘤-癌变途径。约70%～80%的结直肠癌可见CIN。

 

MSI是发生在核苷酸水平的不稳定，主要表现为微卫星序列中重复单位的增加或减少，涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变、启动子甲基化、生长调节相关基因的突变（如Ⅱ型TGF-B、IGF2R、PTEN、BAX等）。MSI在散发性结肠癌中发生率约为15%，其中Ⅱ期约为20%、Ⅲ期约为12%、Ⅳ期约为4%，分期越早，发生率越高。

 

表观遗传学改变是指基因序列不发生变化，基因表达发生了可遗传的变化，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、基因印记、microRNA等。研究显示启动子区域CpG岛甲基化（CpG island methylator phenotype，CIMP）在结肠癌的发生、发展过程中发挥重要作用，尤其是在肿瘤早期阶段，发生率约为15%～20%。多项研究显示，这三种途径与原发肿瘤的位置明显相关，CIN途径多见于左半结肠癌，而MSI途径、表观遗传学改变的CIMP途径多见于右半结肠癌。

 

4.分子学特征的差异

 

结肠癌的分子分型对其预后判断及治疗决策越来越重要。目前临床上比较常用的分子靶标主要包括KRAS、BRAF、MSI、CIMP等。

 

研究显示，BRAF突变、MSI-H、CIMP-H均与锯齿状息肉癌变途径呈明显相关性，三者之间亦有一定相关性，均多见于右半结肠癌中。值得注意的是，BRAF突变、MSI-H、CIMP-H的发生频率沿升结肠到直肠呈线性升高趋势，而盲肠癌的分子表达并不遵循这种趋势，其可能存在不同于其他部位结肠癌的致癌途径。这说明左右半结肠癌的分子学特征并不是在结肠脾曲发生一个突然的改变，而是由左至右逐渐发生改变，临床研究将结肠癌进一步细化是有必要的。

 

目前，一些小样本的研究显示KRAS突变与右半结肠癌相关，但KRAS突变与肿瘤位置的关系尚未得到广泛证实。

 

此外，近年备受临床关注的新靶标--程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1/CD279）及其配体PD-L1（programmed death ligand 1，PD-L1或称B7-H1），其表达率也与肿瘤位置有关。Droeser等研究显示，结肠癌中PD-L1的表达率左半结肠癌高于右半结肠癌（76.1%vs.23.9%，P=0.017）。

 

5.疗效差异

 

目前关于左右半结肠癌疗效差异方面的研究主要局限于靶向治疗领域。NCIC CTG CO.17研究显示，难治性结肠癌患者随机接受最佳支持治疗（best supportive care，BSC）或BSC+西妥昔单抗治疗，在BSC+西妥昔单抗治疗组，左半结肠癌较右半结肠癌在总生存时间（OS）及无进展生存时间（PFS）上均具有优势，PFS优势更显著。在AIO KRK-0104试验中，KRAS野生型的转移性结肠癌患者接受一线化疗联合西妥昔单抗治疗，左半结肠癌OS和PFS均明显优于右半结肠癌。因此，对于接受西妥昔单抗治疗的KRAS野生型转移性结肠癌患者来说，肿瘤的部位不同，可能对治疗的反应不同，其内在作用机制仍有待进一步的研究证实。

 

贝伐珠单抗是结肠癌常用靶向治疗药物。NCT00212615试验显示mCRC患者接受一线XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗，左半结肠癌中位PFS及中位OS均优于右半结肠癌。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报道的FIRE-3研究显示，KRAS野生型的转移性结肠癌患者接受一线FOLFIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗治疗组左、右半结肠癌在PFS上差异不明显，而在OS上左半结肠癌较右半结肠癌略有优势。

 

FIRE-3试验与CALGB80405研究均为“头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型转移性结肠癌患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。在亚组分析中，FIRE-3试验原发于左半结肠癌者西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益（38.7个月vs.28.0个月）；原发于右半结肠癌者贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益（22.7个月vs.16.1个月）。2016年ASCO大会最新报道了CALGB80405研究的进一步分析结果，与FIRE-3试验结论相似，原发于左半结肠癌者西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益（36个月vs.31.4个月）；而原发于右半结肠癌者贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益（24.2个月vs.16.7个月）。因此，对于左半结肠癌来说，如果KRAS野生型，首选西妥昔单抗治疗可能较好；对于右半结肠癌来说，首选贝伐珠单抗治疗可能获益更多。

 

关于接受单纯化疗时左半结肠癌的化疗疗效是否优于右半结肠癌目前研究较少。本中心一项研究结果显示，回盲部组、升结肠+结肠肝曲组、横结肠+结肠脾曲组、降结肠+乙状结肠组、直肠组的一线化疗有效率分别为21.3%、35.6%、14.3%、41.3%和32.6%，可见回盲部组和横结肠+结肠脾曲组的一线有效率最低，而降结肠+乙状结肠组有效率最高（P=0.028）。

 

6.复发转移的差异

 

结肠癌患者在确诊时约有20%已发生远处转移，左右半结肠癌远处转移的好发部位不同，左半结肠癌易发生肝、肺、骨转移，而右半结肠癌更易发生腹膜、肠系膜、腹膜后转移。肝脏是结肠癌最常见的转移部位，左右半结肠癌转移至肝脏的分布规律及频率受门脉分流的影响，左半结肠癌易转移至左半肝，而右半结肠癌往往转移至右半肝。值得注意的是左半结肠癌更容易发生同时性肝转移，有研究认为左半结肠是结肠癌同时性肝转移的一个独立危险因素。

 

结肠癌根治术后局部复发多在3年内，影响因素主要有肿瘤分期、组织学分级、血管及淋巴管侵犯、神经侵犯、切缘、淋巴结清扫范围等。此外，原发肿瘤的位置对结肠癌根治术后局部复发率也有影响。Park等、Green等的研究显示，右半结肠癌根治术后3年及5年的局部复发率均高于左半结肠癌。故认为右半结肠是结肠癌根治术后局部复发的独立危险因素。

 

7.预后的差异

 

肿瘤的位置与结肠癌预后的关系目前尚有争议。近年的一些研究逐渐显现出左右半结肠癌在生存方面的差异：右半结肠癌相对于左半结肠癌来说平均生存时间更短，5年生存率更低。即使校正了性别、年龄、临床分期、病理类型、治疗等与肿瘤预后相关的因素后，右半结肠癌仍显示出较左半结肠癌更差的预后。这表明由于胚胎来源、解剖结构、生理功能等的差异，右半结肠癌可能具有更差的生物学行为。但也有部分研究显示：左右半结肠癌术后5年的OS、无病生存时间（DFS）无明显差异，仅在分层分析发现早期右半结肠癌的OS及DFS高于左半结肠癌，而晚期右半结肠癌的OS、DFS低于左半结肠癌。这可能是因为从结肠腺瘤到晚期结肠癌这一演变发展过程中发生的一系列分子事件导致晚期结肠癌的分子特征已完全不同于早期结肠癌，从而导致其在治疗转归、预后等生物学行为方面的不同。

临床治疗理念

近年来，肿瘤的个体化治疗越来越受重视。在临床治疗中，为使治疗更加个体化，应充分考虑左右半结肠癌的上述特点：1）左半结肠癌是同时性肝转移的高危因素，但整体上来说，左半结肠癌生存期长、预后好。因此，即使是Ⅳ期也应积极治疗，争取在转化治疗后行手术或局部治疗，力争根治或长期生存。2）对于KRAS野生型的晚期或复发性左半结肠癌，积极推荐应用化疗联合西妥昔单抗治疗；而右半结肠癌建议首选化疗联合贝伐珠单抗治疗。由于右半结肠癌应用西妥昔单抗治疗获益概率可能较小，应密切观察，缩短评价时间，避免过度治疗。3）晚期右半结肠癌预后差，但早期右半结肠癌MSI-H发生率高，且分期越早发生率越高，预后相对较好。因此，对于右半结肠癌更需要查微卫星状态，充分评估预后和化疗是否获益。特别是对于Ⅱ期结肠癌者，MSI-H者对5-FU治疗无效，预后较好。即使有临床高危因素时，也不宜应用5-FU单药辅助化疗。4）右半结肠癌根治术后局部复发率较左半结肠癌高，故右半结肠癌根治术后应接受更加严格的随诊复查。

结语

综上所述，左右半结肠癌在胚胎来源、解剖结构、生理功能、分子特征、致癌机制、临床特征、治疗疗效、复发转移模式、生存预后等方面均存在差异。然而，目前关于左右半结直肠癌位置关系的研究数据大多来自于非随机的、小样本的回顾性研究，因此左右半结肠癌位置差异在疾病发生、发展、诊治以及预后中的地位仍有待进一步深入研究。后续研究设计中需充分考虑结肠癌原发肿瘤位置这一特点，进行具有针对性的设计来探讨证实。

来源：中国肿瘤临床2016年第43卷第20期