持续泵注恩度联合化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的对比研究

蒋三亚¹，单亚兵²，陈文斌³ 

¹杭州市红十字医院肛肠科，杭州 310003，浙江；²浙江中医药大学附属第三医院肛肠科，杭州 310005，浙江；³浙江大学附属第一医院肛肠科，杭州 310003，浙江

浙江省医药卫生项目(2012KYB028)

蒋三亚，男，本科，主治医师，主要从事肛肠外科基础与临床研究。Tel：[phone] 

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陈文斌，通信作者，男，博士，主任医师，主要从事肛肠外科基础与临床研究。Tel：[phone]  E-mail：[e-mail]

摘要 目的：探讨持续泵注重组人血管内皮抑制素（恩度）联合mFOLOFX6方案新辅助治疗局部晚期直肠癌的临床有效率、病理缓解率及安全性。方法：62例符合入组标准患者被随机分配到mFOLFOX6组（对照组）和恩度联合mFOLFOX6组（试验组）。对照组具体用法：奥沙利铂，85 mg/m²，第1天，静脉滴注2 h；亚叶酸钙，200 mg/m²，第1天，静脉滴注2 h；氟尿嘧啶，0.4 g/m²，静脉推注；氟尿嘧啶，2.6 g/m²，亚叶酸钙滴注结束后，立即持续泵入46 h，每2周重复；试验组具体用法：在mFOLFOX6基础上，恩度7.5 mg·m^-2·d^-1，每天持续24 h静脉泵入，连续7 d，每2周重复；治疗4到6周期后接受根治性手术。结果：62例患者一共接受 310个周期的治疗，均可评价疗效；试验组的总有效率为62.5%；对照组为36.6%，试验组的总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05）；试验组病理完全缓解率为28.1%，对照组为6.7%，试验组的病理完全缓解率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05）；试验组保肛率为81.3%，对照组为56.7%，试验组的保肛率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05）；两组的毒性反应较轻，均以Ⅰ、Ⅱ级为主，两组差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的手术并发症发生率均较低，两组差异无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人血管内皮抑制素（恩度）联合mFOLOFX6方案新辅助治疗局部晚期直肠癌可以提高总有效率、病理完全缓解率和保肛率，不增加不良反应和并发症，值得临床推广应用。

关键词 恩度；直肠癌；新辅助治疗；病理缓解率；疗效；毒性反应

大肠癌是全世界常见的高发恶性肿瘤，男性发病位居第3位、女性位居第2位^[1] 。随着社会经济的发展、我国居民饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率和病死率均呈上升趋势^[2]。新辅助放化疗可以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期、提高保肛概率，已经被推荐为局部晚期直肠癌重要治疗措施^[3]。奥沙利铂（L-OPH）、氟尿嘧啶（5-FU）是消化道恶性肿瘤有效的化疗药物^[4]。以氟尿嘧啶类药物为基础的同步放化疗是局部晚期直肠癌新辅助治疗的常用治疗模式，但是医疗机构是否配备放疗设备制约着直肠癌新辅助放化疗的开展；同时，已有国内学者的研究^[5]结果显示，与术前5-FU 联合放疗相比，单独改良FOLFOX6（mFOLFOX6）方案新辅助治疗可使局部晚期直肠癌患者得到相似的分期下降；此外，国外学者采用贝伐单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌，取得了较高病理完全缓解率（pCR），且无严重并发症发生^[6]。重组人血管内皮抑制素（恩度）作用于肿瘤血管内皮细胞，能特异性抑制血管内皮细胞增殖和迁徙，并诱导肿瘤血管正常化，是目前抗肿瘤血管治疗的有效药物，而且出血风险极低。我们医院肛肠科自2011年 1月至 2016年6月将收治的62例局部晚期直肠癌患者随机分为恩度联合新辅助化疗组（试验组）和新辅助化疗组（对照组），进行观察，现将结果报告如下。

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资料与方法

1.1 试验设计 本研究为多中心临床随机对照试验且通过本单位伦理委员会批准，符合赫尔辛基及其修订版本宣言。所有受试者在人组参加试验前均需签署知情同意书。

1.2入组标准  所有受试者均经术前结肠镜活检病理证实直肠腺癌；排除远处转移；盆腔MRI检查提示肿瘤浸润深度为T3、T4和（或）淋巴结转移（N⁺），临床分期为Ⅱ~Ⅲ期；至少有一个可测量的病灶；年龄≥18岁；东方肿瘤协作组体质评分标准≤2分；期望寿命≥2年；良好的肝、肾功能可以耐受化疗期间不良反应。

1.3排除标准  参与试验前已经进行过化疗或放疗者；试验前12个月内有心肌梗死者；重度心力衰竭者；孕妇；哺乳期患者等。

1.4一般资料  自2014年 1月至 2016年6月共有62例患者入组，其中男性42例，女性20例。年龄32～75岁，中位年龄58岁。病理类型：低分化腺癌18例，中分化腺癌32例，高分化腺癌9例，黏液腺癌3例。TNM临床分期（AJCC 第7版）：II期25例，III期37例。所有病例均接受了4~6周期治疗，共接受了310个周期治疗，平均5周期/例，治疗后均接受了根治性手术。两组患者一般情况均衡，见Tab.1。

1.6治疗方法　mFOLFOX6组（对照组）：奥沙利铂，85 mg/m²，第1天，静脉滴注2 h；亚叶酸钙，200 mg/m²，第1天，静脉滴注2 h；氟尿嘧啶，0.4 g/m²，静脉推注；氟尿嘧啶，2.6 g/m²，亚叶酸钙滴注结束后，立即持续泵入46 h；每2周重复。恩度联合mFOLFOX6组（试验组）：在mFOLFOX6基础上，恩度7.5 mg·m^-2·d^-1，将恩度7 d总量及生理盐水配置为总容量为300 mL，加入便携式输液泵，已1.79 mL/h速率持续静脉泵入，每2周重复。两组均接受 5-TH₃受体拮抗剂预防呕吐等治疗。

若治疗后患者中性粒细胞计数<>⁹或血小板计数<>⁹时，则延迟化疗（不超过1周）；如果出现Ⅲ级以上粒细胞减少伴发热、Ⅲ级以上神经毒性和Ⅳ级黏膜反应，化疗药物剂量减少25%；如果出现两次Ⅳ级粒细胞减少则中止治疗；出现Ⅲ级以上骨髓抑制的患者，则应用粒细胞集落刺激因子。治疗4到6周期后接受根治性手术。

1.7观察指标 每2~3周期治疗后检查盆腔MRI进行疗效评价，参考RECIST标准分为完全缓解（CR）、 部分缓解（PR）、 疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。不良反应按NCI-CTC（vers.3） 抗癌药物毒性评价标准，分0～Ⅳ级。病理完全缓解率（pCR）定义为直肠癌新辅助放化疗后手术切除的肿瘤标本（包括淋巴结）中显微镜下肿瘤细胞完全消失；手术切除肿瘤标本采用Dworak肿瘤消退分级（TRG）分为5级：TRG 0级为肿瘤无消退，肿瘤细胞无变化；TRG 1级为肿瘤轻微消退，肿瘤组织中伴明显纤维化但不超过肿瘤的25%；TRG 2级为中度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，纤维化占26%~50%；TRG 3级为肿瘤消退良好，纤维化细胞长出肿瘤外，占50%以上；TRG 4级为肿瘤完全消退，已经完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织。

1.8统计学处理  应用SPSS 19.0 统计软件进行统计, 患者临床特征关系、总有效率、病理完全缓解率及保肛率的比较采用χ²检验。

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结果

2.1 总有效率比较  试验组患者中，CR者6例(18.8%)，PR者14例(43.7%)，SD者10例(31.2%)，PD者2例(6.3%)，总有效率为62.5%；对照组患者中，CR者1例(3.3%)，PR者10例(33.3%)，SD者15例(50.0%)，PD者4例(13.4%)，总有效率为36.6%；试验组总有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05），见Tab.2。

2.2 病理完全缓解率比较  试验组患者中，TRG4级9例(18.8%)，TRG3级8例(25.0%)，TRG2级6例(18.8%)，TRG1级5例(15.6%)，TRG0级4例(12.5%)，pCR率为28.1%；对照组患者中，TRG4级2例(6.7%)，TRG3级4例(13.4%)，TRG2级5例(16.7%)，TRG1级13例(43.4%)，TRG0级5例(16.7%)，pCR率为6.7%；试验组pCR率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05），见Tab.3。

2.3保肛率的比较 62例患者均完成根治性切除手术；试验组患者中，保肛者26例(87.5%)，不能保肛者6例(18.7%)；对照组患者中，保肛者17例(56.7%)，不能保肛者13例(43.3%)；试验组pCR率高于对照组，两组差异有统计学意义（P﹤0.05），见Tab.4。

2.4毒副反应的比较   治疗期间主要的不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐、血压升高、肝功能损害、外周神经毒性等，两组的毒副反应发生率相似，两组差异同样无统计学意义（P>0.05）；详见Tab.5。

2.5手术并发症的比较  两组患者手术并发症主要为术中大出血、吻合口瘘、切口愈合不良及切口感染等，发生率均较低，试验组为12.5%，对照组为10.0%；两组差异无统计学意义（P>0.05）。

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讨论

对于术前分期为T3、T4和（或）淋巴结转移（N⁺）的局部晚期直肠癌患者，美国国家综合癌症网（NCCN）等指南推荐的首选治疗模式是术前新辅助放化疗+手术治疗+术后辅助化疗^[7]。新辅助放化疗通常采用以氟尿嘧啶类药物为基础联合长程放疗的治疗方法，mFOLFOX6方案因为高效、低毒、耐受性好已广泛应用于消化道恶性肿瘤^[4,8]。在国内学者的研究中，单独mFOLFOX6新辅助治疗局部晚期直肠可以取得与术前5-FU 联合放疗相似的分期下降，并且毒性更小，术后并发症更少。Folkman提出的肿瘤血管生成理论，认为血管生成在肿瘤生长、迁徙及转移中起到了关键性作用^[9]。抗肿瘤血管靶向治疗在大多数实体肿瘤中应用显示了神奇的疗效，是目前肿瘤治疗领域非常热门的话题 ^[10]。恩度是18ɑ1型胶原蛋白的非胶原纤维域C-端蛋白质水解产生的20 000大小的片段，对内皮细胞的增殖、迁移和血管生成有不同的抑制作用，目前广泛应用于肺癌、肝癌等恶性肿瘤的抗血管靶向治疗^[11]。恩度在室温37 ℃以下药理性能可稳定7 d以上，为恩度持续泵入提供了药理学依据^[12]。此外有研究显示，恩度的抗肿瘤作用具有时间依赖性和浓度依赖性及随着用药时间的延长和血药浓度的逐渐提高，其抗肿瘤效果也显著提高^[12]。由此可见，在缺乏直线加速器等放疗设备的医疗机构中，采用mFOLFOX6方案作为局部晚期直肠癌新辅助治疗的模式是有效和可行的，对于追求病理完全缓解，争取最大保肛率的患者，在新辅助化疗的基础上联合恩度等抗肿瘤血管药物可能是较好的治疗选择。

本研究中采用恩度联合mFOLOFX6方案新辅助治疗局部晚期直肠癌，总有效率为65.7%，其中完全缓解率为18.8%，显著高于对照组36.6%的总有效率和3.3%的完全缓解率，两组差异有统计学意义（P﹤0.05）。试验组的病理完全缓解率为28.1%，对照组则为6.6%，两组差异有统计学意义（P﹤0.05），两组的病理完全缓解率与报道的大样本研究^[5]相符。分析本研究中试验组更高病理完全缓解率的原因，可能是由于细胞毒药物直接作用于肿瘤细胞，而恩度通过上调血管生成抑制基因及下调血管生成基因，发挥较强的选择性抗血管生成的作用，通过直接杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长所依赖的微环境这种“双重打击”治疗模式，更有效地作用于试验组患者的瘤体。在本研究中，试验组的保肛率同样显著高于对照组（81.3%比56.7%）（P﹤0.05）；究其原因，主要是由于试验组中临床完全缓解率和病理完全缓解率显著高于对照组，试验组中距肛≤5 cm患者通过新辅助治疗后肿瘤完全退缩，使得保肛手术得以实施。此外，在本研究中两组患者的不良反应主要是骨髓抑制、恶心呕吐、血压升高、肝功能损害、外周神经毒性等，两组的毒副反应发生率相似；究其原因，主要是恩度本身毒副反应比较温和，因此观察组加用恩度并未明显增加不良反应的发生率。

综上所述，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合mFOLOFX6方案新辅助治疗局部晚期直肠癌可以提高总有效率、病理完全缓解率和保肛率，不增加不良反应和并发症，值得临床推广应用。

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Comparison study of modified FOLFOX6 combined with durative transfusion of endostatin as neoadjuvant treatment vs. treatment without endostatin for locally advanced rectal cancer

JIANG Sanya¹, SHAN Yabing², CHEN Wenbin³

¹Department of Proctology, Red Cross Hospital of Hangzhou, Hangzhou 310000,Zhejiang,China;² Department of Proctology, the Third Affiliated Hospital of Zhejiang University of TCM, Hangzhou 310000,Zhejiang,China; ³Department of Proctology, the First Affiliated Hospital of Zhejiang University, Hangzhou 310003,Zhejiang,China

ABSTRACT AIM: To investigate the clinical efficacy, pathological remission rate and safety of mFOLOFX6 regimen combined with durative transfusion recombinant human endostatin as neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer. METHODS: 62 patients who met the inclusion criteria were randomly assigned to mFOLFOX6 group (control group) and mFOLFOX6 combined with endostatin group (experiment group). The control group received oxaliplatin 85 mg/m² and leucovorin 200 mg/m² (i.v. drip) for 2 h on day 1, 5-fluorouracil 400 mg/m² (i.v. push), 5-fluorouracil 2.6 g/m² (continuous i.v. pump) right after leucovorin for 46 h every two weeks. The experiment group received daily endostatin 7.5 mg·m^-2·d^-1 (continuous i.v. pump) for 7 d, repeatedly every two weeks on the basis of mFOLFOX6. All patients received 4 to 6 cycles of treatment before surgery. RESULTS: 62 patients received a total of 310 cycles of treatment with ratable clinical efficacy. The total response rate of experimental group was 62.5%, which was significant higher than 36.6% of the control group (P < 0.05).the="" pathological="" complete="" remission="" rate="" of="" experimental="" group="" was="" 28.1%,="" which="" was="" significant="" higher="" than="" 6.7% of="" the="" control="" group="">P < 0.05).="" the="" anus="" preservation="" rate="" of="" experimental="" group="" was="" 81.3%,="" which="" was="" significant="" higher="" than="" 56.7% of="" the="" control="" group="">P < 0.05).two="" groups="" presented="" with="" minor="" toxic="" reactions="" (major grade="" i="" and="" ii) and="" low-rate="" complications,="" no="" significant="" difference="">P>0.05).CONCLUSION: Endostatin combined with mFOLOFX6 regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer can improve the response rate, pathologic complete response rate and anal preservation rate while maintain minor adverse reactions and complications, which is referential for clinical application.

KEYWORDS endostatin; rectal cancer; neoadjuvant therapy; pathologic complete response rate; efficacy; toxicity

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