关于痛风古老的药物治疗，应该如何正确服用？

痛风、高尿酸血症及其合并症的治疗是独特但又密不可分的。首先应对所有痛风患者进行评估并治疗高血压、代谢综合征和冠状动脉疾病等共病问题。其中痛风的达标治疗已深入人心，有一种古老的药物贯穿痛风治疗的始终，而今它则更多地被临床大夫作为预防发作的良药。今天就让我们来详细了解一下这个药物---秋水仙碱面面观。

 

用于治疗急性痛风的三剑客（非甾体抗炎药物、糖皮质激素和秋水仙碱）药物众所周知，其中大剂量口服秋水仙碱的疗法已退出历史舞台。尿酸降解治疗开始后，血清尿酸水平的连续监测至关重要。口服秋水仙碱预防发作应至少维持6个月的用药已经成为一种“时尚”。

虽然秋水仙碱的药用特性已经被发现好几个世纪了, 但直到2009年该药才首次被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准,且该批准核准了对秋水仙素剂量方案的改变, 并在疾病和药之间相互作用的背景下更加强调安全性。适应证也从痛风、家族性地中海热到各种风湿病和心血管病的临床应用等方面拓展。

秋水仙碱的药理特性

在老年人, 秋水仙碱的生物利用度与与年轻的成年人相当。然而, 秋水仙碱的分布量和总间隙则明显减少,导致血浆浓度增高, 毒性更大，为了消除这种影响，一些专家建议超过70岁的老年患者，秋水仙碱的用量应减半使用。

虽然秋水仙碱已被用于治疗痛风几个世纪, 但几乎没有对照试验来评估其功效。最近的主要试验：

急性痛风发作接受秋水仙碱评价(AGREE)试验, 随机选取184例急性痛风患者，一组给予低剂量秋水仙碱方案 (第一次给予1.2 毫克剂量后, 一个小时后给予0.6 毫克剂量)； 另一组传统的更高剂量方案 (第一次给予1.2 毫克剂量, 以后每小时0.6 毫克, 最多达4.8 毫克) 或安慰剂（在发作后12小时内）。

结果提示：低剂量和更高剂量的秋水仙碱表现出类似的功效(37.8% 与32.7% ，在24小时内达到50% 改善），但低剂量方案的不良事件类似于安慰剂，明显低于更高剂量方案。因此, 低剂量方案得到了 FDA的批准。美国风湿病学院（ACR）建议将低剂量秋水仙素方案作为急性痛风发作的一线治疗方案。EULAR 和 BSR推荐在急性痛风发作治疗首推非甾体抗炎药作为一线选择, 因为秋水仙碱在北欧国家未得到广泛使用。反之, 在南欧国家, 如西班牙,、葡萄牙、 法国,、意大利 甚至瑞士等, 秋水仙碱却被长期用作痛风的治疗药物, 并且被作为 "诊断"性治疗的用药。

除了在急性痛风治疗中的作用, 应用秋水仙碱还可减少痛风的发病频率,，预防痛风的发作，特别是当病人开始尿酸降低治疗时。三项随机对照试验（RCT）的分析发现, 秋水仙碱在最初尿酸降低治疗持续6月的使用比仅用8周时更能预防复发. 故ACR指南建议使用秋水仙碱或其他预防性药物应用至少应持续6月, 具体需视临床情况而定。

问题1

“少即多”原则：应用秋水仙碱化治疗急性痛风时

答：在过去，用于治疗急性痛风的典型秋水仙碱方案是每小时口服用1片，直到患者大幅度改善，同时伴随着难以忍受的副作用（通常是恶心和腹泻），或达到预定的最大剂量（通常24小时内 8-12片）。几乎所有遭受痛风攻击的患者均得益于此药的治疗。然而，这些位患者却遭遇胃肠道（GI）反应。此外，中毒剂量约等于治疗剂量。

在秋水仙碱治疗急性发作患者（除糖皮质激素或非甾体抗炎药外）的过程中，发现了更好的服用方法。欧洲防风湿病联盟（EULAR）指导方案：在第1个24小时内服用3片秋水仙碱治疗急性痛风。此外，近期，大型RCT随机对照试验将3片秋水仙碱与第1个24小时内服用8片药物相比较，对急性痛风两个治疗组之间的效果几乎相同，但GI副作用在较低剂量组显着降低。

 

问题2

时机的选择：秋水仙碱在第1天开始或2次急性痛风发作时效果最佳

答：如果要用秋水仙碱治疗急性痛风，那么需要尽早开始。因为该药是否有“特效”主要与用药时机有关，它的最佳使用方法是患者在痛风发作的3小时内口服3片药物。然而，如果患者已经口服低剂量秋水仙碱预防痛风发作，再加量势必会增加秋水仙碱的毒性。把这一点强加于病人是不明智的，简而言之，如果患者已口服预防剂量的秋水仙碱且已适应，则应选择另一种用于治疗急性痛风的药物。

问题3

由于秋水仙碱神经毒性的风险，秋水仙碱最不适合接受肾脏移植且口服环孢素的患者。

答：大多数临床医师谨慎地避免在肾脏移植患者中使用非甾体类抗炎药，因为它们对肾功能有不良反应。对于潜在的肾毒性作用，秋水仙碱似乎有更安全的替代方案。然而，当秋水仙碱用于急性痛风或常规低剂量作为肾损伤患者的预防时，其具有近端肌病的风险。发生痛风的器官移植受者若同时采用秋水仙碱和环孢素治疗，则会增加秋水仙碱肌病的风险。

秋水仙碱诱导的神经肌病是长期治疗的潜在并发症，通常表现为肌肉无力，与升高的肌酸激酶水平相关，在这种情况下存在特征性肌电图和肌肉活检异常，并且肌病伴有轻度周围神经病变。当患者主诉有感觉异常、麻木和/或无力时应怀疑该病。停止秋水仙碱后3-4周内症状消退，但也有可能是永久性的。肾移植患者急性痛风的首选治疗是关节内或肌内注射泼尼松龙、口服糖皮质激素（剂量如泼尼松的7-10天疗程）。

秋水仙碱预防性治疗：秋水仙碱通常短期使用(即不超过6个月)预防痛风急性发作，考虑到该药可能具有毒性(例如肌病或神经肌病)，且不能预防尿酸盐积累。因此，与长期使用排尿酸药和抑制合成药物相比，秋水仙碱很少用于长期预防。对于肌酐清除率为35-49mL/min的患者，秋水仙碱的剂量也应减至0.6mg/d，肌酐清除率为10-34mL/min时，剂量需降至0.6mg，每2-3日1次。秋水仙碱不得用于肌酐清除率小于10mL/min的患者或因终末期肾病而接受透析的患者。

总结

秋水仙碱是人类已知的最古老的治疗物质之一, 但其临床应用的范围最近才成为积极研究的对象。除了治疗和预防痛风, 也被应用于血管炎、硬皮病、急性心包炎、原发性胆汁性胆管炎、白塞病及心脏病的治疗，这得益与它的系统性的效应和相对温和的副作用,在痛风的治疗领域里，需关注它使用的时机、剂量、药物的相互作用以及对肾功能的影响。更应该关注它的副作用，做到获益和风险比的平衡，才能游刃有余的用好此药物。