促性腺激素促排卵

 

 

    1、种类及其理化特性

 

    (1)绝经期促性腺激素(HMG)：由绝经后妇女尿中提取。1959年以色列人率先应用于临床诱发排卵并获妊娠足月分娩。80年代国内已开始生产和应用。每支HMG含FSH及LH各75IU。

 

    （2）纯化促卵泡素（pure FSH）：HMG中所含LH对诱发超排卵不利，进行纯化后每支含FSH75IU，LH＜1IU。近年来，通过基因重组工程已获得超纯化FSH，商品名为Gonal-F或HPFSH，更进一步降低了LH的含量，每支含FSH75IU，LH＜0.001IU，且不含其他蛋白质，可皮下注射。

    （3）绒毛膜促性腺激素(HCG)：其化学结构及生物学活性与LH类似。HCG在体内第一半衰期为5～6h，第二半衰期为23.9h，故一次注射HCG10000IU可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，且作用持久，有助于支持黄体功能。

 

    2、作用机制：HMG含有FSH和LH，能启动卵泡的募集、选择、优势化及成熟，并可促进性激素合成；而HCG具有LH的生物活性，一次大剂量用药可促发卵泡成熟及排卵，并可支持黄体功能。在使用HMG诱发卵泡发育成熟后，HCG可促进排卵。

 

    3、适应症：Gn适用于下丘脑－垂体－卵巢轴（HPOA）功能低下或CC治疗无效者，分为4类。

 

第一类：下丘脑－垂体功能衰竭，低Gn和E。下丘脑－垂体功能衰竭临床表现为原发性或继发闭经，伴低内源性Gn（FSH、LH）和E，其PRL浓度正常，下丘脑和垂体无占位性病变。包括希汉氏综合征（Sheehan）、垂体切除或放射治疗后功能低下和Kallman征等。

 

    第二类：下丘脑—垂体功能不良，正常Gn和E，PRL亦正常。这类妇女因性腺轴功能紊乱而无排卵。临床上表现为多种类型的月经失调，包括月经稀发、闭经、无排卵或黄体功能障碍。常见的PCOS、闭经溢乳综合征（A－G征）等都属于此类。

 

    第三类：高Gn、低E，多见于卵巢早衰（POF）、卵巢不敏感综合征（ROS）等。

 

    第一类病是HMG治疗最佳的适应症；第二类病人先试用CC等治疗，无反应时再试用HMG；第三类不是HMG治疗适应症，但在年轻妇女这种情况可能是暂时的，特别是ROS，国内外均有试用HMG治疗成功的个别病例。

 

    第四类：为体外受精—胚胎移植（IVF—ET）或其它配子移植术（GIFT）作准备（输卵管内配子移植术、宫腔内配子移植术）。血Gn正常，性腺轴调节和反馈功能正常，使用Gn目的是在卵泡的募集阶段提高外周血中的Gn水平，使之超过更多的募集前阶段的卵泡进入募集的所需的阈值，从而达到多个卵泡募集的目的。同时在卵泡发育过程中使更多的卵泡能克服卵泡的选择机制而继续发育成为成熟卵泡，从而达到促超排卵的目的，以利于回收更多的卵子，提高辅助生育技术的成功率。

 

    4、禁忌症：

 

    （1）高催乳素血症（HPRL）：应首先用溴隐亭治疗，PRL降为正常仍无排卵、且用CC治疗无效时才用HMG。

 

    （2）高促性腺激素（HGn）性无排卵：如FSH、LH值≥40IU/L时则示卵巢功能衰退。通常有两种情况：

 

    ①卵巢对Gn不敏感综合征(ROS)：卵巢中有残存卵细胞，可先用GnRH激动剂抑制HGn后再用HMG-HCG治疗，有获得妊娠者。

 

    ②卵巢早衰（POF）：卵巢中缺乏卵细胞，不宜应用HMG-HCG治疗，但临床上对两者的区分较困难。

 

    （3）伴有其他不孕因素：如输卵管阻塞，男方无精子或少精子症，只有治愈才能用HMG。

 

    （4）伴有肿瘤：如子宫肌瘤，尤其是子宫粘膜下肌瘤；卵巢肿瘤较大疑有恶变者。

 

    （5）妊娠或哺乳期妇女。

 

    （6）不明原因的子宫出血者。

 

    （7）性器官畸形不宜妊娠者。

 

    5、治疗前准备：

 

    用药前必须了解子宫大小，若子宫发育不良，应先用雌-孕激素周期疗法，促使子宫发育正常后再用药。做输卵管造影准确了解输卵管通畅度、形态、功能；做一般体检了解健康状况。双方检查ASAb及丈夫检查精液均正常方能使用该药。

 

    6、HMG的阈值剂量：

 

    HMG用量大小并无严格标准。刺激卵泡发育的HMG最低有效剂量称为阈值，每个患者的阈值均不相同。若低于阈值剂量则卵泡不能启动生长，此阈值与疗程无关。如果给予其阈值的110~130%，即可使卵泡正常发育；而超过此剂量，则有增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生和多胎妊娠的可能。卵泡对HMG的反应性因人而异，即使同一患者不同时期中卵泡对HMG的反应也不尽相同。应根据患者对HMG的反应性，在治疗中摸索并调整其剂量。若剂量过大，不仅费用昂贵，反而对卵子质量、受精和着床不利，降低妊娠率，并可增加OHSS的发生。临床使用时应从第一疗程失败中了解到HMG引起卵泡反应的阈值剂量是多少

 

7、治疗方案和方法：

 

    （1）治疗下丘脑－垂体功能衰竭

 

    如sheehan综合征、垂体切除后功能低下、kallman征等。用药前可应用雌孕激素周期疗法发育子宫，因为宫腔深度≤6cm者较难受孕。

 

    ①HMG＋HCG：月经第5天开始使用，75IU、qd×7d。一周后若宫颈粘液评分和B超显示卵泡大小无反应，则改为150IU/d。一周后仍无变化，则增加到225IU/d，直到卵泡成熟。宫颈粘液评分（CMS）≥8分，卵泡直径≥18mm，且无其他卵泡＞14mm，停用HMG，HCG5000~10000IU肌注。通常按此法连用3周，共用HMG42支，若卵巢仍无反应，表示卵巢缺乏卵泡或卵巢中的卵泡对HMG不反应，毋需再治疗。

 

    邵敬於对1例原发闭经者用HMG104支才产生反应，用到135支时卵泡才成熟排卵。

 

    HMG的起始剂量应根据体重指数(BMI)和以往促排卵情况灵活调整。

 

    ②间断使用HMG：多用于轻度排卵障碍者。一般在第1疗程中HMG总量不超过6～8支。将这总量平均分成3份，分别在D3、5、7或D1、4、8天给予HMG，第10~14天时给予HCG刺激排卵。

 

    ③HMG＋HCG＋生长激素（GH）：生长激素可使卵巢对HMG刺激的反应性增加，因此在垂体功能衰竭的病例中加用较大剂量的GH，可以减少HMG用量，缩短平均治疗天数。一般在开始HMG治疗的同时给予GH24IU。

 

    （2）治疗WHO分型第二类病例PCOS：

 

    PCOS是典型的性腺轴功能紊乱病例，到目前为止仍是促排卵治疗中非常棘手的问题。由于此类病人有内源性Gn及E，故一般多先试用CC、TMX治疗。若治疗无反应，可以试用HMG或纯FSH治疗。由于PCOS患者在应用HMG＋HCG治疗后易产生OHSS或超多胎妊娠，且多病情严重，因此治疗应慎行。除常用的HMG递增方案外，更适用低剂量递增方案和递减方案。

 

    ①低剂量递增法：通常起始剂量为37.5~75IU/d，经期的任何时间都可以开始使用。卵泡有反应者以原量维持，无反应者每隔5～7天加用HMG37.5～75IU，直到卵泡有反应后维持原量至卵泡成熟。主导卵泡≥18mm且无其他卵泡＞14mm时停用HMG，于末次注射HMG后24～36h，肌注HCG10000IU。排卵多发生于注射HCG后18~36h，嘱患者注射HCG当日及其后2日每日性交。应用此方案1391个周期，单卵泡发育率为69%，多胎妊娠率仅为5.7%，OHSS发生率为1.4%。

 

    ②低剂量递减法：正常月经周期中优势卵泡的选择与E的反馈调节有关。优势卵泡分泌E的能力强，对FSH较其他卵泡敏感，非优势卵泡的生长发育需要较高水平的FSH，FSH水平下降时它们会闭锁。递减法就是基于这个理论而产生。起始剂量一般为150IU/d，当卵泡直径≥10mm时开始减量，每2天减量37.5IU/d，减至75IU/d后持续至HCG日。

 

此方案的单卵泡发育率为56%，每一促排卵周期的妊娠率为16%，累计妊娠率为47%。

 

    ③低剂量递增、递减序贯法：CC方案结合递增、递减法两种方案的特点，首先应用低剂量递增方案，当主导卵泡直径达14mm时，FSH减半直至HCG日。开始的低剂量递增方案是为了找到卵巢反应的FSH阈值，而在卵泡晚期减少FSH，可使多余的卵泡闭锁，主导卵泡则继续生长，有利于单卵泡发育。一项研究表明，序贯法和低剂量递增方案用样有效，两种方案的妊娠率相同且均未发生OHSS。另外，序贯法HCG日和黄体期E2水平及HCG日14mm～15mm卵泡数均低于低剂量递增方案，序贯法的流产率也较低（15％、40％）。

 

    ④CC＋HMG：在月经周期第2～5天用CC50～250mg/d，接着应用HMG，待卵泡成熟时用HCG诱发排卵。CC法可以减少HMG用量。

 

    ⑤HMG＋DXM：PCOS病人雄激素水平较高，影响正常卵泡发育。当其对CC＋HMG治疗无反应时，可以在CC＋HMG治疗时加用DXM0.25～0.5mg，或强的松5mg口服，于月经第2天开始，qd×7～10d。亦有主张连续用到证实妊娠时才停用。

 

    ⑥促黄体激素释放激素激动剂(GnRHa)＋HMG＋HCG：GnRH是由下丘脑神经元分泌的十肽激素，由神经触突末端释放进入垂体门脉系统，刺激垂体前叶细胞分泌FSH、LH。在正常月经周期中，GnRH以脉冲式分泌，其频率和幅度随月经周期而变化；卵泡期频率快，约90分钟一次，黄体期频率慢，约3～4小时一次，但幅度增大。GnRH的这种周期性变化对垂体脉冲式释放FSH和LH是极为重要的，它可以从两方面调节FSH、LH分泌，即升调节和降调节，又称双向反应。升调节即指小剂量GnRH刺激垂体产生Gn，临床根据此原理治疗下丘脑性无排卵。降调节即指大剂量或持续使用GnRH，则抑制垂体分泌。降调节的原理在大剂量GnRH的作用下，垂体细胞发生脱敏作用，其受体不能继续与GnRH结合，且受体数量减少，因而抑制了垂体的分泌功能，出现低Gn性性腺功能低下，又称药物性垂体切除。临床上用来治疗性激素依赖性疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、性早熟等。

 

    GnRH需与HMG、FSH、HCG联合应用来诱发排卵，主要应用于助孕技术的诱发超排卵过程，常用方案如下：

 

    A、GnRH长周期降调方案：先应用GnRH使垂体－卵巢脱敏，再应用Gn促排卵，可以有目的地控制和促进卵巢内多个卵泡的同步化发育和成熟，抑制内源性LH峰，阻遏卵泡过早黄素化及卵子早熟。

 

通常在欲行排卵治疗前的月经周期后期，即黄体中期（大约月经周期第21天）开始鼻喷布舍瑞林（Buserelin）500μg，qd，或150μg，tid；或600μg每日1次皮下注射。使用GnRHa14天即达到垂体降调节效果后（垂体降调节标准为双侧卵巢卵泡直径均＜10mm，LH＜5IU/L，E2＜50pg/ml），改用Gn促排卵，即下一周期的第5天，GnRHa维持至排卵为止。FSH起始剂量为150～225IU/d，3天后可改用HMG225IU/d（有助于卵子的成熟与内膜的生长），根据卵泡生长情况每5天可加量75IU/d。至少2个卵泡直径≥15mm时给予HCG10000IU肌注。注射HCG后36h左右，在阴道B超引导下穿刺取卵。此方案使卵泡的发育完全依赖于外源性Gn的刺激，因而避免了内源性LH水平过高或不适宜的LH峰。

 

    B、GnRH短周期降调方案：于月经第2天给Gn，同时开始应用GnRH-a，直至注射HCG时停药。此方案有利于卵泡发育及提高卵子质量。

 

    C、GnRH超短周期降调方案：在月经第2、3、4天开始用布舍瑞林500μg，qd，共3天，同时在月经第3天开始用HMG，卵泡成熟后注射HCG（与长方案同）。

 

    D、双降调方案：于取卵周期的前一周期口服短效避孕药敏定偶或妈富隆，剩4～5片药时（指有效白色药片），接GnRH长周期降调方案。口服避孕药有利于改善子宫内膜的容受性，可增加卵泡的募集，用于月经不规则或无排卵患者。对于雄激素升高的PCOS者可用达因35，有降雄激素的作用。

 

    （3）治疗高泌乳素血症：

 

    这类病人血PRL均高于正常，通常在溴隐亭治疗后可以有排卵。若无排卵，同时加用HMG或CC诱发排卵。

 

    使用方法：从小剂量开始，1.25mg/d，晚餐时服用。根据其治疗效果及耐受性，每周增加一次剂量，如1.25mg、bid，2.5mg、bid，依此类推。一般每天用量为5～7.5mg。治疗有效指征为溢乳停止，PRL恢复正常，月经规律，排卵及妊娠。对副反应严重不能耐受者，阴道给药效果同口服。每1～2月复查PRL，根据PRL高低调整用药剂量，直至停药观察。为防止停药后PRL的反跳现象，药量应逐步递减。

 

    服溴隐亭同时在月经第5天开始加用CC50mg，qd，必要时可增加CC用量，若无效时才改用HMG.。卵泡成熟时注射HCG。虽然无证据表明溴隐亭对胎儿有害，但确诊妊娠后仍应立即停药。

 

溴隐亭副反应主要出现于治疗初期及剂量较大时。总的副反应发生率为40.8%，因副反应而中止治疗者占5%～10%。常见副反应为消化道反应，恶心、呕吐、食欲不振及便秘，头晕、头痛、视力改变，剂量过大时偶可出现幻觉及晕厥等。这些副反应具有剂量依赖性，减量或停药后可自行消失。