2017年美国血液学年会-急性髓系白血病（AML）

2017年是AML年。

 

FDA批准三个治疗AML的新药，分别是Midostaurin（FLT3突变，2017年4月28日），Enasidenib（IDH2突变，2017年8月1日）以及化疗药CPX-351（脂质体包裹的柔红霉素+阿糖胞苷，VYXEOS，2018年8月3日）。

新药的出现不能大幅提高AML的治疗结局，阿糖胞苷为核心的化疗± 移植仍然是治疗的主策略。AML的研究热点仍然是AML的分子机制、新药挖掘、现有方案优化，再通过这些昂贵且有限的数据对现有疾病进行分类调整、把优化的治疗方案纳入新指南中。

 

言归正传，第一篇推荐来自天津血研所（Abstract 146）的研究，对比AML诱导方案中不同剂量阿糖胞苷的疗效和安全性，入组591例初发中国AML患者，中位年龄36（15-55）岁，1：1随机分为传统剂量组（阿糖胞苷：100mg/m2.d，12小时输注，共7天；联合高三碱杉脂碱+柔红霉素）和中等剂量组（阿糖胞苷：100mg/m2.d，12小时输注，1-4天，随后1000mg/m2.d，12小时输注，5-7天，其他药物相同）。获得CR后再随机分为高剂量阿糖胞苷（3000mg/m2，12小时一次，每次3小时输注，第1-3天）和中等剂量阿糖胞苷（1500mg/m2，12小时一次，每次3小时输注，第1-3天），联合蒽环类。

研究结果：

• CR率：传统剂量组vs. 中等剂量组：229/296（77.4%）vs. 256/295（86.8%），P=0.003；

• 30天内早期死亡率：传统 vs. 中等：1.4% vs. 2.4%；

• 中位随访30.4个月：传统 vs. 中等：3年-DFS：55.4% vs. 66.7%，P=0.013；3年-OS：59.3% vs. 67.7%，P=0.0604；

无论从治疗反应率和临床获益，中等剂量阿糖胞苷作为诱导方案更适合中国AML患者。

研究尽管设计简单，但临床价值大并且有启发性。以往3+7方案的剂量大多源于国外数据，不说分子水平差异，仅AML发病年龄便差异巨大，更为年轻的中国患者完全参考国外老年（>60岁）AML患者的治疗数据是不合理的，Evidence-based的大型研究提供了中国患者数据和治疗推荐。

传统化疗的基础上调整/联合现有药物可以提高部分AML患者的疗效，氯法拉宾为基础的化疗可以提高无复发生存率（Abstract 465），增加索拉菲可以降低AML的复发率并延长生存时间（Abstract 721）。

 

异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗AML的重要手段，不断优化HSCT是AML研究领域的热点。Abstract 522分析2292例AML患者，比较CR1时的MRD与HSCT的预处理方案选择，及对远期疗效的影响，研究发现清髓性预处理仅对CR1时MRD阳性且<>（减低剂量预处理RIC相对应的复发率HR=1.7，无白血病生存期HR=1.6，以及降低的OS趋势），然而RIC对其他组别（包括CR1时MRD阴性，>50岁无论MRD状态）似乎已经足够。使用体内T细胞清除法（TCD）可以大幅降低3-4级GVHD的发生率（HR=0.32，CI 0.12-0.843）。

接下来介绍今年批准的几个新药的进展：

1. Enasidenib用于难治复发IDH2突变AML的治疗，单药治疗老年（中位68岁）复发难治AML患者，CR率23%且疗效持续中位时间8.2个月，少部分患者疗效超过2年，单药的临床获益使Enasidenib凭1/2期结果即获FDA完全批准。

 

既然对复发难治患者有效，那初发的AML患者呢？在前述1/2期研究中另外分析了37例初发IDH2突变，且不能耐受传统化疗的AML患者（Abstract 638），单药enasidenib的ORR为37.8%，CR率18.9%。中位随访7.9个月，CR持续中位时间未达到，OS为10.4个月（5.7，15.1）。

 

总体来说，对于老年IDH2突变的AML患者，如果不能耐受传统化疗，单药enasidenib是较好的治疗选择。

 

Enasidenib的临床三期研究在中国正在招募患者，请关注。

 

Enasidenib个兄弟药物叫Ivosidenib，是IDH1抑制剂，同为Agios公司开发。Ivosidenib治疗IDH1突变的AML及其他血液肿瘤的临床1期（Abstract 725）结果公布，研究入组258例患者（共4组，78例剂量爬坡，180例扩大研究），组4共125例难治复发AML患者，接受单药Ivosidenib 500mgQD治疗，其中ORR=41.6%，CR+CRh=30.4%，CR=21.6%，CR中位持续时间为9.3个月。

 

所有258例患者中29例（11.2%）患者发生分化综合症（DS），≥3级为5.4%，其他常见不良事件包括腹泻（33%），恶心（30%），乏力（29%），发热性中性粒细胞减少（25%），呼吸困难（24%），贫血（23%），Q-T间期延长（23%），外周水肿（22%）等。

 

总体来说，Ivosidenib（IDH1）与Enasidenib（IDH2）治疗结局相似。

 

2. Midostaurin用于FLT3突变的AML治疗的临床三期为RATIFY研究，1：1入组717例患者，Midostaurin组（M）相比对照组（P）有明显的生存优势（HR=0.77，P=0.016）。进一步随访（Abstract 145），174例患者在CR1后进入维持阶段（M组15例，P组69例），两组在DFS（HR=1.4，P=0.38）和OS方面（HR=0.96，P=0.86）均没有差异。

 

本研究发现一旦患者获得CR1，维持治疗似乎不再有用。该ad hoc数据样本量太少，仅供参考。

 
3. CPX-351（VYXEOS）是一种脂质体包裹的柔红霉素+阿糖胞苷（1：5），比较CPX-351（100U/m2，第1，3，5天）vs. 传统7+3方案，CPX-351显示了明显的治疗优势（更好的ORR，EFS和OS）。考虑到毒性反应，CPX-351的剂量是否可以适当减少？

在一期研究中，研究者发现CPX-351剂量在32-43U/m2时便开始起效，因此理论上降低剂量是可行的。因此，本研究（Abstract 892）入组52例AML患者，分为50 U/m2=15，75 U/m2=25，100U/m2=12，中位年龄68岁，90%为MDS转化型或T-AML，81%患者接受过MDS的治疗，54%存在不良细胞学。

 

中位治疗2个周期，20（38%）例患者出现治疗反应，15例CR中6例MRD阴性，CR+CRp+CRi为分别为20%（50U组），40%（75U组）和47%（100U组）。治疗60天内死亡11例，死因包括败血症，多器官功能衰竭和疾病进展，早期死亡率分别为33%（50U组），12%（75U）和25%（100）。

 

总体来看选择CPX-351 75U/m2治疗最合适。

 现有治疗的优化和靶向治疗尽管重要，但想大幅度提高AML的治疗预后是非常困难的。

另辟蹊径。

在肿瘤领域，PD-1和CAR-T为代表的免疫治疗炙手可热，但很少涉及AML，可能原因：

1. CAR-T要有合适的治疗靶点：

CD19-CAR-T成功用于B细胞肿瘤，但需要注意的是，CD19不仅在肿瘤细胞中表达更多的是表达在正常B细胞中，因此CD19-CAR-T难免会对正常B细胞造成抑制，解释了为何部分患者在CAR-T治疗后需要输注免疫球蛋白减少B细胞被清除带来的不利影响。

 

回到AML中，靶点的选择不能采用这种思路，因为一旦髓系细胞被抑制则很难通过外源性补充的方式解决这个问题，比如CD14，CD15，CD33单独作为CAR-T的靶标都是不安全的。

 

因此，要克服CAR-T技术在AML中的应用，首要是找到合适的靶点，最佳靶点是在肿瘤细胞中表达，但在正常细胞中不表达或不重要；

 

2. PD-1抑制剂为主的免疫治疗主要用于免疫相关的，有相应肿瘤微环境的瘤种，比如黑色素瘤，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤等，血液肿瘤由于缺乏肿瘤微环境且髓系与免疫似乎关系不大，因此一直缺少深入研究。

 

本次ASH有两个研究针对上述问题进行了讨论：

1. 在CAR-T的靶标寻找上（Abstract 856），该研究分析了4942个AML细胞表面分子，归纳出四组具有潜在治疗性的靶点，即在正常细胞不表达但肿瘤细胞中表达，分别是：CD33+ADGRE2，CLEC12A+CCR1，CD33+CD70，LILRB2+CLEC12A，为CAR-T在AML的治疗上做了前期理论准备。

 

2. PD-1抑制剂与AML。研究AML的免疫环境（Abstract 185），AML患者的CD8+T细胞中更多的表达PD-1分子和LAG3以及TIM3等免疫负调因子，调节性T细胞（Treg）的数量也有所增加，疾病越进展这种趋势越明显。

 

具体数据：CD8+T细胞表面表达PD-1的比例分别为：复发AML vs. 初发 vs. 健康人群：32.8% vs. 26.4%vs. 18.5%。相比健康人群，AML患者的CD8+T细胞更多的共表达PD-1和TIM3（P=0.02），PD-1和LAG3（P<0.01）以及treg细胞（复发 vs.="" 初发="" vs.="" 健康人群：4.5%="" vs.="" 2.8%=""><>

 

研究结论为PD-1抑制剂在AML中的应用提供了理论基础。

 

从基础研究到药物发现，从探索性临床到验证性临床，从监管部门的批准到纳入指南到改变临床实践，这是过去几十年里标准的开发流程。其优点是质量可控，方法成熟，缺点是速度慢效率低，并且与“精准医学”这个概念并不符合，即使是所谓的靶向治疗。

 

要反思，可能就要挑战这个研发模式，核心问题是：采用什么样的方法把现有的海量数据进行动态整合，提供有建设性意义的治疗建议？

这里稍微解释一下，

1. 海量数据包括数万种药物和治疗手段、人类正常的基因序列、患者的个体化的数据；

2. 动态整合包括体外模拟治疗效果、不断自我学习的能力（即每一次的治疗决策为下一个患者提供的参考）；

3. 治疗建议的目标是提供一个接近客观事实且最“准确的”治疗推荐。

我们所希望的“治疗建议”如同AlphaGo和AlphaZero所作的决策，接近“最准确”的那个答案。

根据贝叶斯理论，大量的数据提供了更为精准的概率，直到达到“客观事实”。（注：并非追求治愈所有疾病，而是要找到最准确的治疗手段，通过高效快速且不断学习的方式）。

Anyway，天马行空。

 

回到ASH，惊喜的发现一个有点味道的（Abstract 854）报告，研究通过采用个体化医药系统（individualizedsystems medicine, ISM）分析154例AML患者标本（分子学水平，比如基因组学和转录组学），体外配对521个抗肿瘤药物进行分析。其中16例化疗耐药的患者根据配对结果进行治疗，6例（35%）患者获得CR，配对的药物分别是Ruxolitinib（N=4），temsirolimus（N=5），曲美替尼（N=4），舒尼替尼（N=7），达沙替尼（N=7），索拉菲尼（N=4），omacetaxine（N=3），地塞米松（N=5）。

暂且不论结果，这里的ISM就是我所谓的那个方法，或许这就是开始。