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我国是肝癌高发地区，占全球肝癌发病的55%，死亡占50%，其中江沪浙地区发病率更高，也威胁更大。肝癌在我国高发的原因，首先是乙型肝炎病毒（HBV）感染；其次是黄曲霉素，在霉变的花生、小麦等食物中含有黄曲霉素，它是一种重要的致癌物；我国南方农村地区居民饮用的沟塘水中含有蓝绿藻类，根据上海复旦大学俞顺章教授的调研，这种藻类毒素即便煮沸两个小时都不能被破坏，长期饮用含蓝绿藻类的水也会引起肝功能损害，进而促进肝癌的发生；另外，我国酒文化非常盛行，而大量饮酒会对肝脏造成明显的损伤。最近，非酒精性脂肪性肝病（即脂肪肝）的发生率也在逐步增加，在欧美国家引起肝癌的比例达到20%~30%，在中国发生率也在不断地增高。 肝癌，俗称“癌症之王”，早期发现肝癌能够手术的患者只有15%~20%，大多数患者发现时已经是晚期，5年生存率在欧美国家可以达到10%~12%，但在发展中国家包括中国，20年前的生存率只有5%，所以肝癌是中国的一个大难题。90年代，我们对肝癌几乎束手无策，而这么多年过去，跟随着国内外的进展，我们终于看到了肝癌治疗上的一些进步。 现在，晚期肝癌主要提四大治疗策略，首先，要管理基础肝病；第二，分子靶向治疗得到全球的认可；第三，全身化疗，主要是含奥沙利铂的FOLFOX4方案；第四，我们非常重视新型免疫治疗。 基础肝病的管理 大多数中国肝癌患者都有HBV感染史，他们背负着“三座大山”——肝炎、肝硬化、肝功能障碍，最后发展为肝癌，所以我们在治疗过程中，首先要强调对基础肝病的管理和控制。肿瘤科医生对肝癌的治疗非常重视，却往往忽视了基础肝病和保肝利胆治疗。 目前认为，只要乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和（或）HBV-DNA拷贝阳性，就需要抗病毒治疗。HBV-DNA拷贝阳性一般要求在500个国际单位就需要治疗，比过去更加严格。抗病毒治疗优先推荐一些强效、高基因耐药屏障的药物，主要是核苷酸和核苷类似物，如恩替卡韦。 保肝利胆非常重要，无论是手术、介入治疗、分子靶向治疗、化疗，还是未来要做的免疫治疗，都可能把原来处于平衡状态的肝炎病毒给重新激活，引起肝炎的活动，所以我们需要在抗病毒的同时进行一定的保肝利胆。这方面的药物比较多，如硫普罗宁类药物、甘草酸制剂等，临床上可以根据病情需要进行选择。 分子靶向治疗 所谓分子靶向治疗，就是针对肿瘤发生发展过程中的关键大分子、关键环节进行治疗。现在分子靶向治疗的主要药物是索拉非尼。肝癌的发生发展是非常复杂的问题，其中最主要有两个方面的异常，一是信号传导途径的异常，二是新生血管的异常。信号传导途径异常和新生血管异常是分子靶向治疗的基础。 索拉非尼有两项著名的国际试验，一项是针对欧美人群的SHARP研究，另一项是针对亚太地区特别是中国人群的Oriental研究，这两项研究充分证明在不同的国家地区，索拉非尼都能显著改善晚期肝癌的生存期。在索拉非尼之后，很多的研究者、医药公司都受到了鼓舞，做了几十项大型的临床试验，初期的研究（Ⅰ期、Ⅱ期）有很好的苗头，但是一到Ⅲ期临床研究就全军覆没，所以到今天为止，我们仍然只有索拉非尼是唯一可以治疗晚期肝癌的一线分子靶向药物。但索拉非尼也是有问题的，首先毒性反应比较明显，可以引起高血压、蛋白尿、手足皮肤反应，甚至还引起出血、血栓；其次客观有效率很低，只有2%左右，主要症状改善也不明显；第三是缺乏有效的预测疗效的分子标志，我们没办法预先将那些有效的患者分出来，这样就存在盲目给药，浪费时间和金钱；最后是很贵，一个月花费5万人民币，这对中国的老百姓无疑是天价[编者注：秦教授演讲时间为2016年，而在2017年7月，索拉非尼已经纳入医保报销范围，售价203元（0.2 g/片）]。 系统化疗 祖国中医药博大精深，源远流长，中医药认为肿瘤是癌毒，所以有人提出“以毒攻毒”，以药物的毒性来攻肿瘤的毒。砒霜是中药中毒性最剧烈的，在70年代初期，东北的一位“赤脚医生”将砒霜制成针剂，治疗白血病取得了效果，当然也出了很多问题，后来哈尔滨医科大学附属第一医院的韩云太、张亭栋、张鹏等医生继续研究，特别是后期马军教授、陈竺院士做了大量的工作，使得砒霜注射液（也叫亚砷酸注射液）治疗白血病取得了成功。我们与马军教授合作，拿到当时还未上市的砒霜注射液——复方血宁注射液，希望在肝癌治疗上尝试，从基础试验到临床试验，最后获得成功。一个典型病例是，一位矿工通过砒霜注射液的治疗获得了5年多的生存时间，患者用药后很快疼痛减轻，肿瘤缩小，从15 cm×13 cm大小变成9 cm×8 cm，得到了部分缓解（PR）。此后，我们做了一项单中心的Ⅱ期临床研究（31例），取得了很好的结果，孙燕院士领导的全国多中心研究也在之后重复了我们的结果，因此，砒霜注射液在2004年得到国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准用于肝癌治疗。严格地讲，这是全世界第一个批准的治疗肝癌的药物，也是第一个批准的化疗药物，更是中国独特的治疗方法，并被列入国家规范。 对于奥沙利铂治疗肝癌，我们先后做了Ⅰ期单中心临床试验、Ⅱ期全国多中心试验和Ⅲ期亚太地区的国际多中心临床研究（EACH研究）。EACH研究是采用含奥沙利铂的FOLFOX4方案与阿霉素单药比较，治疗晚期肝癌的随机开放国际多中心Ⅲ期临床研究，一组应用规范的FOLFOX4方案——这是治疗肠癌的一个标准方案，另一组单用阿霉素，结果发现，四次分析都能在总人群中看到生存获益，特别是中国人群，总生存（OS）期是5.7个月对4.3个月，无进展生存（PFS）期、疾病控制率都有明显改善。2010年6月7日，我代表整个课题组，也是代表中国专家，第一次在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上做主题报告。基于我们的研究，含奥沙利铂的化疗方案成为中国晚期肝癌的重要选择，列入国家规范，同时在2013年3月12日被CFDA批准了新的适应证，之后有一些国家陆续把含奥沙利铂的系统化疗收入指南，如当时参加研究的韩国、日本、西班牙、意大利，更为重要的是去年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也将其收录进去，标志着国外同行对于含奥沙利铂方案系统治疗的重视和认可。 新型免疫治疗 从100多年前发现Coley毒素开始，人们就寄希望于调动自身的积极性来治疗肿瘤，可惜的是，一百多年来，虽然免疫治疗取得了一些进步，但总体来说，是“理论上的巨人，行动上的矮子”。这种情况在最近几年开始有了巨大的改观，特别是2016年2月6日，ASCO在美国国会山发布新闻，评选2015年肿瘤学的年度进展，年度唯一进展就是肿瘤免疫治疗，包含免疫检查点抑制剂、T细胞与癌症疫苗。 免疫治疗的环节较多，其中一个很重要的环节就是免疫逃逸，换句话说，肿瘤细胞采取某种伪装，使得我们机体不能识别它，不能识别就不可能消灭它，所以叫免疫逃逸或者免疫麻痹。PD-1/PD-L1通路引起了全世界的高度重视，美国一家公司生产了nivolumab单抗，全球针对这一种药物进行了248项临床试验，最早获得成功的是肺癌、黑色素瘤，现在肝癌也出现了很好的苗头。美国南加州大学Anthony教授课题组报告的CheckMate 040研究，在剂量爬坡阶段，总的客观有效率为15%。 总体来说，肝癌诊断治疗的进步和研究之路是漫长而曲折的，相比肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胃癌等，肝癌的进步是弱一些，但还是在不断地前进，特别是最近几年在这四个方面都取得了很多成绩，已经迎来了曙光，希望在未来几年肝癌能获得巨大突破，从而甩掉“癌中之王”这个帽子。 秦叔逵教授在医学大咖公开课MED24演讲 |
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