【中泰医药江琦】详解非小细胞肺癌指南靶向药：替尼和抗PD

投资要点

• 肺癌发病率高、突变种类多、在研产品多：肺癌是发病率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌占比超过80%。非小细胞肺癌主要分三类：EGFR突变阳性、ALK突变阳性、EGFR&ALK突变阴性。靶向药主要包括小分子替尼、抗PD-1&PD-L1单抗、抗VEGF/VEGFR2单抗。
• 医保的支持、新产品的上市，预计国内非小细胞肺癌靶向药市场有望超过455亿元，有超10倍潜力：国内非小细胞肺癌靶向药市场规模不到32亿元。我们预计，随着国家大力支持创新药、医保加大支付力度，未来有望超过455亿元，有10倍以上成长空间。产品储备丰富、疗效好、销售渠道强的企业有优势。
• EGFR靶点的替尼：奥希替尼疗效显著，埃克替尼国内优势明显。

1. 国际市场：奥希替尼突出的临床数据带来优势。奥希替尼一线治疗中位无进展生存期18.9个月，有望全面超越现有品种，市场潜力30亿美元；

2. 国内市场：埃克替尼有优势，产品升级有望同时出现。埃克替尼凭借学术优势（和吉非替尼头对头非劣效、安全性更好、肺癌脑转效果好）、价格优势和医保优势，渗透率有望进一步提高，峰值销售有望超过15亿元。

• ALK靶点的替尼：新产品丰富。

1. 国际市场：新产品丰富，疗效将成为成功的重要因素。1). 艾乐替尼“二线转一线”，有望成为约10亿美元重磅品种；2). Brigatinib一线治疗有望优于艾乐替尼，成为best-in-class；3). 恩沙替尼处于一线治疗III期临床，疗效有望看齐艾乐替尼，将和艾乐替尼、Brigatinib共同竞争国际市场；4). Lorlatinib能抑制多种ALK突变，有潜力成为新一代最优品种；

2. 国内市场：恩沙替尼有望复制埃克替尼的成功。恩沙替尼国内有望以优异的II期临床数据直接申请上市，复制埃克替尼的成功，国内峰值销售有望超过20亿元。

• 抗PD-1&PD-L1单抗市场空间大，（联合用药）可广泛应用于非小细胞肺癌各阶段的治疗，预计国内市场空间超过263亿元。国内，恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物抗PD-1单抗研发进度领先，有望于2018年申请上市。
• 重点上市公司：1. 恒瑞医药，国内创新药龙头，小分子药研发体系国内最强。公司有丰富的创新药在研梯队，抗PD-1单抗研发进度国内领先，有望和IDO抑制剂、阿帕替尼等品种联合开拓非小细胞肺癌市场；2. 复星医药，低估值的单抗药龙头，创新药进入兑现期。公司非小细胞肺癌靶向药储备丰富，包括ALK抑制剂复瑞替尼、贝伐珠单抗生物类似药、抗VEGFR2单抗HLX06和抗PD-1单抗，组合疗法值得期待。3. 华东医药，低估值高成长，丰富的产品梯队。公司业绩保持快速增长，有丰富的在研品种，新一代EGFR抑制剂迈华替尼探索非小细胞肺癌一线、二线治疗；4. 贝达药业，深耕肺癌靶向药市场。埃克替尼进入医保；第二个重磅产品恩沙替尼处于III期临床；其他产品储备丰富。
• 风险提示：研发失败的风险；市场竞争加剧的风险；药品降价风险。

一、肺癌是发病率最高的肿瘤之一，非小细胞肺癌占比超过80%

1.1 肺癌是美国发病率第二高的癌症，5年生存期仅17.7%

• 根据美国“Cancer Statistics, 2017”，肺癌是美国男性/女性发病率第二高的肿瘤，是癌症死亡的首要原因之一。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）资料，2017年，美国预计有222500例（116990的男性和105510的女性）新确诊肺癌患者、155870人（84590的男性和71280的女性）死于肺癌。美国肺癌患者5年生存率仅为17.7%。

1.2 肺癌是中国男性发病率最高、女性发病率第二的癌症

• 根据“Cancer Statistics in China, 2015”，肺癌是中国男性发病率最高、女性发病率第二的癌症（仅次于乳腺癌）。2015年，国内约有73.33万例（50.93万男性和22.4万女性）新确诊肺癌患者、61.02人（43.24万男性和17.78万女性）死于肺癌。我国肺癌患者5年生存率仅为16.1%。

1.3 非小细胞肺癌是主要类型，占总肺癌患者的80%以上

非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，约占肺癌总敉的80%以上。目前，大多数确诊的非小细胞肺癌患者都是晚期患者，治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗（RT）、替尼靶向药治疗、单抗靶向药治疗和免疫治疗等。

二、详解非小细胞肺癌指南靶向药，国内市场有10倍以上空间

2.1 详解非小细胞肺癌指南靶向药，替尼和抗PD-1/PD-L1单抗是主要品种

• 非小细胞肺癌根据不同肿瘤标志物，主要分为EGFR突变阳性、ALK突变阳性和EGFR/ALK突变阴性三大类。

1. 对于EGFR基因突变阳性患者：一线治疗靶向药包括埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼；二线治疗包括奥希替尼；三线治疗包括抗PD-1/PD-L1单抗类和抗VEGFR2单抗Ramucirumab；
2. 对于ALK基因突变阳性患者：一线治疗靶向药包括克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼；二线治疗包括艾乐替尼和Brigatinib；三线治疗包括抗PD-1/PD-L1单抗类和抗VEGFR2单抗Ramucirumab；
3. 对于EGFR和ALK基因突变阴性患者：一线治疗靶向药包括抗PD-1单抗pembrolizumab和贝伐珠单抗；二线治疗包括抗PD-1单抗pembrolizumab、抗PD-1单抗nivolumab、抗PD-L1单抗atezolizumab和抗VEGFR2单抗Ramucirumab。我们预计,未来抗PD-1&PD-L1单抗（联合用药）有望占据主要市场份额。

2.2 EGFR和ALK突变阳性患者，首选小分子替尼类治疗

• EGFR突变阳性是最主要的非小细胞肺癌基因突变，约占白种人患者的10%-15%、亚洲患者的30%-50%。针对EGFR突变阳性的治疗用药主要是小分子替尼类药物，包括用于一线治疗的埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼（NCCN最新推荐）；和用于二线治疗的奥希替尼等。表皮生长因子受体基因（EGFR）是细胞增殖和信号传导的受体，对表皮生长非常重要。通常情况下，EGFR的作用是短期且受到严密控制的。部分患者由于基因突变，导致EGFR无法被关闭，刺激细胞无休止地生长，并导致非小细胞肺癌的发生。腺癌、终生非吸烟者或轻度吸烟、亚洲人种、女性是EGFR突变高发人群。非小细胞肺癌EGFR突变在白种人中比例约为10-15%，在亚洲患者中比例约为30-50%。最常见的EGFR突变是外显子19缺失（Del19）和21号外显子L858R点突变（由亮氨酸突变为精氨酸）。
• ALK突变阳性是第二大非小细胞肺癌基因突变，约占白种人患者的3%-7%、亚洲患者的3%-11%。针对ALK突变阳性的治疗用药主要是小分子替尼类药物，包括用于一线治疗的克唑替尼、色瑞替尼（ceritinib）、艾乐替尼（alectinib）；和用于二线治疗的艾乐替尼（alectinib）、brigatinib等。棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的重排（EML4-ALK），是促使肺癌发生和进展的重要因素。

2.3 EGFR和ALK突变阴性患者，抗PD-1&PD-L1单抗有望占据主要市场

• 我们预计，抗PD-1&PD-L1单抗（联合用药）将占据EGFR和ALK突变阴性非小细胞肺癌主要市场份额。EGFR和ALK突变阴性的非小细胞肺癌患者，约占白种人患者的82%左右、亚洲患者的53%左右。一线治疗包括化疗、默沙东抗PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）治疗和抑制肿瘤血管生成的贝伐珠单抗治疗；二线治疗包括默沙东抗PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）治疗、BMS抗PD-1单抗Opdivo（nivolumab）治疗、罗氏抗PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）治疗和礼来抗VEGFR2单抗Cyramza（Ramucirumab）。目前，抗PD-1&PD-L1单抗已经展现出显著疗效，未来联合用药前景值得期待。

2.4 国内非小细胞肺癌靶向药市场有望超过455亿元，有10倍以上成长空间

• 目前，国内非小细胞肺癌靶向药市场规模不到32亿元（EGFR替尼不到30亿元、ALK替尼不到2亿元），未来有望超过455亿元，有超过10倍成长空间。我们预计，目前国内非小细胞肺癌EGFR替尼类市场规模不到30亿元，渗透率低于18%；ALK替尼类市场规模不到2亿元，渗透率低于1.5%；抗PD-1&PD-L1单抗尚未获批上市。随着靶向药纳入医保，市场渗透率不断提高，未来国内非小细胞肺癌EGFR替尼类市场有望超过116亿元、ALK替尼类市场有望超过76亿元、抗PD-1&PD-L1单抗市场有望超过263亿元。

三、EGFR靶点的替尼：奥希替尼疗效显著，埃克替尼国内优势明显

• 全球非小细胞肺癌EGFR替尼主要包括吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼。2016年，一线用药吉非替尼收入5.13亿美元、厄洛替尼收入10.24亿美元；二线用药奥希替尼收入4.23亿美元。奥希替尼一线治疗中位无进展生存期18.9个月，有望全面超越现有品种，占据全球非小细胞肺癌EGFR替尼的主要市场份额，峰值有望达到30亿美元。

• 国内市场方面，埃克替尼凭借学术优势（和吉非替尼头对头非劣效、安全性更好、肺癌脑转效果好）、价格优势和医保优势，渗透率有望进一步提高，峰值销售有望超过15亿元。

3.1 奥希替尼显著优于现有疗法，被NCCN推荐为新的一线用药

• 奥希替尼是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，是全球第一个上市的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物，用于EGFR突变阳性患者替尼类一线治疗后，疾病出现进展的T790M突变阳性患者。奥希替尼用于非小细胞肺癌二线治疗，中位无进展生存期为10.1个月，显著优于化疗的4.4个月；客观缓解率（ORR）为65%，显著优于化疗的29%。2015年11月，奥希替尼获FDA批准在美国首先上市，从临床试验到上市许可仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。2017年3月24日，奥希替尼获得CFDA的批准，用于既往经EGFR替尼治疗，出现疾病进展，并且经检验存在EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌患者治疗。奥希替尼在中国正式上市，距离其获得美国FDA加速批准（2015年11月13日）仅仅晚了15个月左右，创下了2007年化药注册分类实施后进口药在中国上市的速度记录。
• 奥希替尼对于肺癌脑转移患者，也有显著疗效。约有30%-50%的非小细胞肺癌患者会发生脑转移。对于非小细胞肺癌脑转移患者，奥希替尼客观缓解率为57%，显著优于化疗的25%。

• 奥希替尼用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗，显著优于吉非替尼和厄洛替尼，有望占据全球一线治疗主要市场份额。2017年9月8日，阿斯利康在ESMO2017大会上宣布了奥希替尼（AZD9291）III期临床试验 FLAURA研究的完整结果。数据显示，奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期达到18.9个月，相比当前标准疗法吉非替尼或厄洛替尼的10.2个月显著延长，且优于阿法替尼的11.1个月。虽然使用奥希替尼作为一线治疗，中位无进展生存期较“吉非替尼或厄洛替尼 奥希替尼”接力（中位无进展生存期约20个月）略短，但是只有约50%左右患者符合奥希替尼二线治疗的标准（T790M突变）；而奥希替尼作为一线治疗，所有患者均有望受益。
• 奥希替尼相比一代的EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼），能更好穿透血脑屏障。在脑转移亚组中，奥希替尼同样显示出相当的疗效，中位无进展生存期分别为15.2个月vs. 9.6个月。
• 目前，NCCN已经建议使用奥希替尼作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者一线用药。根据阿斯利康公司的展望，预计奥希替尼将于2017下半年在美国（已被授予突破性疗法）、欧洲、日本和中国申请成为一线用药。

3.2 奥希替尼“二线转一线”，有望成为约30亿美元重磅品种

• 全球非小细胞肺癌EGFR替尼主要包括吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼。2016年，一线用药吉非替尼收入5.13亿美元、厄洛替尼收入10.24亿美元；二线用药奥希替尼收入4.23亿美元。奥希替尼凭借优异的疗效，有望占据全球非小细胞肺癌EGFR替尼的主要市场份额，峰值达到30亿美元。

• 奥希替尼市场规模预测：我们预计，2016年全球非小细胞肺癌EGFR替尼一线用药市场规模约15亿美元（吉非替尼5.13亿美元、厄洛替尼10.24亿美元）。根据美国市场零售价情况，吉非替尼月费用约7740美元、厄洛替尼月费用约7980美元、阿法替尼月费用约8340美元，奥希替尼作为二线用药月费用约14490美元。我们预计，奥希替尼作为一线用药，有望适度降价，但是鉴于优异的疗效，仍将高于其他EGFR替尼。假设奥希替尼一线治疗，价格高于吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼约50%（月费用12000美元）、患者用药时间高于吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼约85%、市占率达到70%，则奥希替尼未来市场规模有望达到约30亿美元。

3.3 埃克替尼国内市场优势明显，峰值销售有望超过15亿元

• 埃克替尼疗效不劣于吉非替尼，是达到国际水平的国产创新药。目前，国内非小细胞肺癌EGFR替尼一线用药主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二线用药（T790M）为奥希替尼。埃克替尼和吉非替尼随机、双盲、头对头III期临床试验（ICOGEN试验）结果表明，埃克替尼用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗，疗效不劣于吉非替尼，且药物相关不良反应仅为61%，显著优于吉非替尼的70%。

• 埃克替尼对肺癌脑转患者疗效显著，有望通过差异化竞争，获得更多市场份额。埃克替尼和全脑放疗（WBI）随机、双盲、头对头III期临床试验（BRAIN试验）结果表明，埃克替尼用于非小细胞肺癌脑转移患者治疗，颅内中位无进展生存期为10.0个月，疗效显著优于全脑放疗的4.8个月；埃克替尼3级及以上不良反应仅8%，显著优于全脑放疗的38%。非小细胞肺癌患者脑转移比例约为30%-50%，由于吉非替尼、厄洛替尼并没有相关脑转移研究，埃克替尼有望获得肺癌脑转移更多的市场份额。

• 随着埃克替尼等品种纳入医保，国内非小细胞肺癌EGFR替尼类市场空间超116亿元。埃克替尼有销售优势、价格优势和医保优势，峰值销售有望超过15亿元。

1. 非小细胞肺癌EGFR替尼类纳入医保，国内肺癌EGFR替尼靶向药渗透率有望进一步提升，潜在市场空间超116亿元。2017年2月23日，人社部发布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017 年版）》，埃克替尼、吉非替尼被纳入医保乙类目录；2017 年6 月27 日，人社部发布通知，将36 种价格谈判品种纳入医保乙类目录，与药品目录一并执行，厄洛替尼通过价格谈判进入医保乙类目录。我国肺癌每年发病人群超过73万人，其中适合使用EGFR替尼类的非小细胞肺癌患者超过29万人。2016年，埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼合计收入不到30亿元。我们按照年用药金额6万元（埃克替尼降价后年费用）保守计算，非小细胞肺癌EGFR替尼渗透率不到18%。考虑到EGFR替尼为非小细胞肺癌指南一线用药，我们假设随着医保政策陆续执行，EGFR替尼渗透率有望不断提高至80%、年治疗费用进一步下降至5万元，则对应潜在市场规模超过116亿元。

2. 上市以来，埃克替尼市场份额不断提高，已经超过30%。埃克替尼自2011年上市以来，市场份额不断提高，在肺癌小分子靶向抗癌药物的市场占有率由2011年的4.89%提高到2015年的28.16%。根据米内网城市公立医院数据，埃克替尼收入增速远超竞争对手吉非替尼和厄洛替尼，市场份额也不断提高，2016年已经超过30%。从公司口径来看，埃克替尼2016年实际收入已达10.35亿元。考虑到埃克替尼在基层市场可能更优优势，埃克替尼实际市场份额预计会更高。

3. 埃克替尼有学术优势、价格优势和医保优势，构筑对竞争对手强大壁垒。我们预计即使吉非替尼和厄洛替尼仿制药陆续上市、奥希替尼进入一线用药，埃克替尼仍将获得15%以上市场份额，峰值销售有望超过15亿元。埃克替尼的主要竞争对手包括吉非替尼、厄洛替尼及其仿制药，以及新获批的奥希替尼。3.1埃克替尼较仿制药有学术优势。竞争产品吉非替尼在中国的结构专利（专利号：ZL96193526.X）已于2016 年4 月23 日到期，厄洛替尼在中国的结构专利（专利号：ZL96102992.7）的保护期已于2016 年3 月28 日到期。2016年12月，齐鲁制药吉非替尼仿制药获批上市，成为国内第一个上市的EGFR替尼仿制药。我们认为，埃克替尼在学术方面较仿制药有优势（安全性优于吉非替尼、BRAIN研究强占肺癌脑转市场），有助于埃克替尼在竞争中占据领先地位。3.2 埃克替尼较奥希替尼有价格优势和医保优势。目前，奥希替尼已在国内获批上市，用于二线治疗，未来有望申请获批成为一线治疗品种。我们认为，埃克替尼较奥希替尼有明显价格优势和医保优势，埃克替尼年费用约6万元，假设报销70%，则对应自费部分约1.8万元；而奥希替尼目前月费用约5.1万元，考虑到赠药，年费用仍超过20万元，且没有纳入医保。埃克替尼有望在未来数年保持对奥希替尼的竞争优势。

3.4 众多药企布局新一代EGFR替尼，头对头临床试验结果是成功的关键

• 目前，全球有多家企业布局了对T790M突变有活性的新一代EGFR替尼类品种，我们认为，头对头临床试验结果将成为产品未来能否成功的关键。1. 国际市场方面，全球在研的EGFR T790M替尼类药品包括Clovis Oncology的Rociletinib、Hanmi Pharmaceutical/勃林格殷格翰的Olmutinib、诺华的Nazartinib、Astellas Pharma的Naquotinib、辉瑞的PF06747775、艾森医药的艾维替尼等，分别处于不同临床试验阶段。其中Astellas Pharma的Naquotinib一线治疗III期临床试验，已于2017年5月中止。2. 国内市场方面，艾森医药的艾维替尼处于II期临床、贝达药业的BPI-15086和BPI-7711处于I期临床、华东医药的迈华替尼处于Ib期临床、艾力斯医药科技的艾氟替尼处于I期临床。根据目前已公布临床结果来看，奥希替尼在疗效方面十分优越。我们认为，未来新品种无论定位一线治疗或是二线治疗，均需要通过头对头临床试验证明疗效，才能获得成功。

四、ALK靶点的替尼：全球在研品种多，恩沙替尼有望复制埃克替尼的成功

• 全球非小细胞肺癌ALK替尼主要包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib。2016年，一线用药克唑替尼收入5.61亿美元；2017Q1-Q3，一线用药克唑替尼收入4.42亿美元、二线用药艾乐替尼收入2.44亿瑞士法郎。目前，全球在研的ALK替尼品种多。1. 艾乐替尼获批一线用药，疗效显著优于克唑替尼，“二线转一线”，有望成为约10亿美元重磅品种；2. Brigatinib目前是二线用药，其一线治疗II期临床试验中位无进展生存期长达34.2个月，有望优于艾乐替尼，成为best-in-class品种；3. 恩沙替尼处于一线治疗III期临床，疗效有望看齐艾乐替尼，预计将和艾乐替尼、Brigatinib共同竞争国际市场；4. Lorlatinib对多种ALK突变均有明显抑制作用，目前处于一线治疗III期临床，已获得FDA授予的突破性药物资格, 有潜力成为新一代最优品种。

• 国内市场方面，恩沙替尼国内处于二线治疗II期临床，有望复制埃克替尼的成功，国内峰值销售有望超过20亿元。恩沙替尼为国内唯一处于临床开发阶段的ALK突变阳性非小细胞肺癌二线治疗替尼药。参照恒瑞医药吡咯替尼利用II期临床数据直接申请上市并获得优先审评的先例，我们预计，恩沙替尼未来有望以优异的II期临床数据直接申请上市，上市时间有望大幅提前。恩沙替尼有望借助贝达药业优秀的肺癌推广团队，在国内复制埃克替尼的成功。

4.1 艾乐替尼显著优于克唑替尼，是最新获批的一线用药

• 艾乐替尼是罗氏开发的ALK突变抑制剂，用于ALK突变阳性的、接受克唑替尼治疗出现进展的非小细胞肺癌治疗。艾乐替尼于2014年7月在日本率先获批上市，并于2015年12月获FDA批准在美国上市。艾乐替尼用于非小细胞肺癌二线治疗，客观缓解率为38%-48%、中位应答持续时间为7.5-11.2个月。
• 艾乐替尼对于肺癌脑转移患者，也有显著疗效。艾乐替尼治疗肺癌脑转移患者的客观缓解率为61%，中位应答持续时间9.1个月。

• 艾乐替尼用于ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗，显著优于克唑替尼，是最新获批的一线用药，有望占据全球一线治疗主要市场份额。

• 2017年6月6日，罗氏在2017 ASCO大会公布了艾乐替尼全球III期临床试验ALEX研究结果。数据显示，艾乐替尼一线治疗局部晚期或转移性ALK突变阳性非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到25.7个月，相比克唑替尼的10.4个月显著延长。与此同时，相比克唑替尼，艾乐替尼可以使肺癌进展/患者死亡的风险降低53%（p<0.0001）。
• 2016年6月6日，罗氏在2016 ASCO大会公布了艾乐替尼日本III期临床试验J-ALEX研究结果。数据显示，艾乐替尼一线治疗局部晚期或转移性ALK突变阳性非小细胞肺癌的中位无进展生存期超过20.3个月，相比克唑替尼的10.2个月显著延长。与此同时，相比克唑替尼，艾乐替尼可以使肺癌进展/患者死亡的风险降低66%（p<0.0001）。
• 使用艾乐替尼作为一线治疗，中位无进展生存期显著优于目前的一线用药克唑替尼（10.9个月）和色瑞替尼（16.6个月），且较“克唑替尼 艾乐替尼”接力（中位无进展生存期约22个月）更长。2017年第七版NCCN指南正式建议使用艾乐替尼作为ALK突变阳性非小细胞肺癌患者一线用药；2017年11月7日，FDA正式批准艾乐替尼作为ALK突变阳性非小细胞肺癌患者一线用药。

4.2 艾乐替尼“二线转一线”，有望成为约10亿美元重磅品种

• 预计艾乐替尼将成为全球非小细胞肺癌ALK替尼重磅品种，峰值销售有望达到约10亿美元。2017Q1-Q3，艾乐替尼全球收入2.44亿瑞士法郎，同比增长102%。我们预计，2016年全球非小细胞肺癌ALK替尼一线用药主要是克唑替尼，市场规模约5.61亿美元（色瑞替尼2017年获批为一线用药）。根据美国市场零售价情况，克唑替尼月费用约15600美元、色瑞替尼月费用约16200美元，艾乐替尼作为二线用药月费用约13680美元。我们预计，艾乐替尼作为一线用药，有望凭借优异的疗效，提高价格。假设艾乐替尼一线治疗，价格高于克唑替尼约50%（月费用23400美元）、患者用药时间高于克唑替尼约150%、市占率达到50%，则艾乐替尼未来市场规模有望达到约10亿美元。

4.3 Brigatinib有望“二线转一线”，成为best-in-class品种

• Brigatinib是日本ARIAD/武田制药公司开发的ALK突变抑制剂，用于ALK突变阳性的、接受克唑替尼治疗出现进展的非小细胞肺癌治疗。Brigatinib于2017年4月28获FDA批准在美国上市。Brigatinib用于非小细胞肺癌二线治疗，客观缓解率为45%-54%、中位应答持续时间为11.1-13.8个月。2017年IASLC会议，ARIAD更新最新临床试验结果，Brigatinib二线治疗中位无进展生存期为16.7个月。
• Brigatinib对于肺癌脑转移患者，也有显著疗效。Brigatinib治疗肺癌脑转移患者的客观缓解率为67%，中位应答持续时间5.6个月。

• 目前在研一线治疗品种中，Brigatinib临床试验进度最快。Brigatinib一线治疗II期临床中位无进展生存期长达34.2个月，有望优于艾乐替尼，成为best-in-class品种。目前，开发ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗的III期临床品种包括Brigatinib、恩沙替尼和Lorlatinib。根据临床试验备案情况，Brigatinib有望率先完成III期临床试验。Brigatinib一线治疗II期临床结果显示，8名患者中位无进展生存期为34.2个月，展现出best-in-class潜力。

4.4 恩沙替尼疗效看齐艾乐替尼，国内有望复制埃克替尼的成功

• 恩沙替尼（Ensartinib）是贝达药业86.24%控股子公司Xcovery的重磅在研品种，目前处于一线治疗全球III期临床，疗效有望看齐艾乐替尼。我们预计，随着新一代ALK抑制剂陆续在全球获批一线治疗，克唑替尼和色瑞替尼一线用药市场份额将下滑，恩沙替尼预计将和艾乐替尼、Brigatinib共同竞争国际市场。

1. 恩沙替尼可用于ALK突变阳性患者一、二线治疗。恩沙替尼对于未接受过替尼类治疗或使用克唑替尼治疗出现进展的ALK突变阳性非小细胞肺癌患者，均有显著疗效。根据恩沙替尼 II期临床结果，恩沙替尼一线治疗客观缓解率为87%、二线治疗客观缓解率为71%。

2. 恩沙替尼一线治疗疗效有望向艾乐替尼看齐。2017年WCLC会议，Xcovery公布恩沙替尼一线治疗II期临床试验数据，15名患者客观缓解率87%；根据前13名可评估患者数据，恩沙替尼一线治疗中位无进展生存期高达25.6个月，患者最长无进展生存期超过44个月，疗效向艾乐替尼看齐（中位无进展生存期为25.7个月）。

3. 恩沙替尼对肺癌脑转患者疾病控制率100%。2017年5月6日欧洲肺癌会议（ELCC），Xcovery发布恩沙替尼研究结果，恩沙替尼对ALK突变阳性非小细胞肺癌患者和肺癌脑转移患者疗效显著。13例肺癌脑转（CNS靶病变）患者，疾病控制率100%，其中1例完全缓解，8例部分缓解，4例病情稳定；13例CNS非靶病变患者，1例完全缓解，8例病情稳定。在10例有治疗反应的患者中（9例靶病变，1例非靶病变），中位持续缓解时间> 5.8个月，最长颅内缓解持续时间达24个月。

• 恩沙替尼国内处于二线治疗II期临床，有望复制埃克替尼的成功,峰值销售超过20亿元。目前，恩沙替尼为国内唯一处于临床开发阶段的ALK突变阳性非小细胞肺癌二线治疗替尼药。参照恒瑞医药吡咯替尼利用II期临床数据直接申请上市并获得优先审评的先例，我们预计，恩沙替尼未来有望以优异的II期临床数据直接申请上市，上市时间有望大幅提前。目前，国内ALK突变阳性非小细胞肺癌替尼类药仅有克唑替尼于2013年获批上市，费用约21万/年，目前仅被纳入内蒙古乙类医保。根据米内网数据，2016年国内城市公立医院克唑替尼规模约1.17亿元，同比增长67%，处于快速增长期。我们预计，未来非小细胞肺癌ALK替尼类药物有望跟随EGFR替尼的脚步，通过价格谈判纳入医保，渗透率有望大幅提升。我们假设纳入医保，渗透率达到80%、第二年持续用药比例达到90%（无进展生存期超过2年）、年治疗费用10万元，则对应市场空间有望超过76亿元。我们假设由于恩沙替尼国内竞争格局较埃克替尼更好，未来市占率达到30%，国内峰值销售有望超过20亿元。

4.5 Lorlatinib有潜力成为新一代最优品种，临床结果值得期待

• Lorlatinib对多种ALK突变均有明显抑制作用，有潜力成为新一代最优品种。Lorlatinib是辉瑞开发的新一代ALK替尼药，针对多种ALK突变，包括各种ALK替尼耐药突变，均有显著疗效。Lorlatinib目前处于ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗III期临床阶段，对照药为克唑替尼，已获得FDA授予的突破性药物资格。

1. 临床前研究：体外细胞试验研究表明，Lorlatinib对于各种ALK突变体均有明显抑制作用，IC50均小于50nM；

2. 临床研究：II期临床研究表明，Lorlatinib用于一线治疗，客观缓解率和脑转客观缓解率分别为90%和75%；用于克唑替尼耐药的二线治疗，客观缓解率和脑转客观缓解率分别为69%和68%；用于其他ALK替尼耐药的二线治疗，客观缓解率和脑转客观缓解率分别为33%和42%；用于多种ALK替尼耐药的三、四线治疗，客观缓解率和脑转客观缓解率分别为39%和48%。

五、EGFR&ALK突变阴性：抗PD-1&PD-L1D单抗市场空间大

5.1 抗PD-1&PD-L1单抗有望成为未来最畅销的抗肿瘤药之一

• PD-1和PD-L1是目前抗肿瘤创新药的最热门靶点，相关产品临床疗效显著、收入快速增长、适应症不断扩大、组合疗法日渐丰富。抗PD-1&PD-L1单抗有望成为未来最畅销的抗肿瘤药之一。目前，全球市场已经有5款抗PD-1和PD-L1单抗获批上市，包括百时美施贵宝的Nivolumab（Opdivo，抗PD-1单抗，2014年获批）、默沙东的Pembrolizumab（Keytruda，抗PD-1单抗，2014年获批）、罗氏的Atezolizumab（Tecentriq，抗PD-L1单抗，2016年获批）、阿斯利康的Duravulumab（Imfinzi，抗PD-L1单抗，2017年获批）、辉瑞/德国默克的Avelumab（Bavencio，抗PD-L1单抗，2017年获批）。虽然上市时间不长，但是凭借优异的疗效，抗PD-1&PD-L1单抗已经展现出巨大的市场潜力。2016年，PD-1抑制剂Nivolumab实现收入37.74亿美元、PD-1抑制剂Pembrolizumab实现收入14.02亿美元。根据汤森路透分析，随着新产品不断地进入开发和现有药品新适应症的获批上市，肿瘤免疫治疗领域将持续高速推进，其中最成功的产品通常在获批后很短的时间内就能达到“重磅炸弹”级别（年销售额10亿美元）。Nivolumab和Pembrolizumab于2014年获批，2016年成为“重磅炸弹”；Atezolizumab于2016年获批，有望在2018年冲击“重磅炸弹”的门槛；而 2017年获批上市的Duravulumab和Avelumab，预计分别在2019年和2021年可成为“重磅炸弹”。

5.2 抗PD-1&PD-L1单抗可广泛应用于非小细胞肺癌各阶段的治疗

• 抗PD-1单抗可用于非小细胞肺癌一线治疗，能显著提高客观缓解率，延长患者无进展生存期。默沙东的Pembrolizumab是目前唯一一个获批用于非小细胞肺癌一线治疗的免疫检查点抑制剂，能显著提高患者客观缓解率、延长患者的无进展生存期。

1. Pembrolizumab单药可用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的转移性非小细胞肺癌患者（EGFR和ALK突变阴性）一线治疗。PD-L1高表达非小细胞肺癌患者（EGFR和ALK突变阴性）使用Pembrolizumab作为一线治疗，客观缓解率45%而化疗组仅为28%；Pembrolizumab组中位无进展生存期10.3个月，显著高于化疗组的6.0个月；

2. Pembrolizumab联合化疗可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗，且不需要考虑患者PD-L1表达水平。晚期非鳞状非小细胞肺癌患者使用Pembrolizumab联合化疗作为一线治疗，客观缓解率55%而化疗组仅为29%；Pembrolizumab组中位无进展生存期13.0个月，显著高于化疗组的8.9个月。

• 抗PD-1&PD-L1单抗可广泛用于非小细胞肺癌二、三线治疗。对于1. EGFR和ALK突变阴性、接受化疗治疗后疾病出现进展和2. EGFR和ALK突变阳性、接受替尼类药治疗后疾病出现进展的非小细胞肺癌患者，抗PD-1和PD-L1单抗均有疗效，可以延长患者总生存期和无进展生存期、提高患者客观缓解率。

5.3 抗PD-1&PD-L1单抗有望和其他疗法联合用药治疗非小细胞肺癌

• 抗PD-1&PD-L1单抗未来有望和众多其他药联用，进一步提高非小细胞肺癌疗效。抗PD-1&PD-L1单抗是通过抑制免疫检查点，促使人体T细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤。抗PD-1&PD-L1单抗和其他免疫检查点抑制剂、替尼类靶向药、抗血管生成类靶向药作用机制不同，联合用药有望产生协同效应。目前，Clinical Trials有117项PD-1有众多非小细胞肺癌联合用药处于临床研究阶段，其中处于III期临床的项目包括Incyte公司IDO抑制剂和Pembrolizumab联用、默沙东Pembrolizumab和百时美施贵宝Ipilimumab（Yervoy，抗CTLA-4单抗）联用；处于II期临床的项目包括百时美施贵宝的Nivolumab和Ipilimumab联用、Xcovery/贝达药业的恩沙替尼和阿斯利康的Durvalumab联用等；处于I期临床的项目包括礼来的Ramucirumab和默沙东的Pembrolizumab联用、礼来的Ramucirumab和阿斯利康的Durvalumab联用等。

5.4 国内非小细胞肺癌抗PD-1&PD-L1单抗市场有超263亿潜力

• 预计2018年将是国内抗PD-1&PD-L1单抗上市元年，市场潜力超263亿元。

1. 进口品种以国际多中心临床数据率先申请上市。国内市场目前进度最快的抗PD-1&PD-L1单抗是百时美施贵宝公司的抗PD-1单抗Nivolumab，已于2017年11月2日向药审中心CDE提交的上市申请（JXSS1700015），获得承办受理，有望进入优先审评并于2018年获批上市。我们预计默沙东抗PD-1单抗Pembrolizumab、阿斯利康抗PD-L1单抗Durvalumab和罗氏抗PD-L1单抗Atezolizumab也将以国际多中心III期临床中国地区数据申请上市；

2. 国内在研品种，恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物抗PD-1单抗研发进度领先，有望于2018年申请上市。目前，恒瑞抗PD-1单抗SHR-1210非小细胞肺癌和食管癌适应症处于III期临床，SHR-1210联合阿帕替尼治疗肺癌的组合用药试验处于II期临床；百济神州抗PD-1单抗BGB-A317肺癌处于III期临床；信达生物抗PD-1单抗IBI308非小细胞肺癌适应症处于III期临床；君实生物抗PD-1单抗JS001黑色素瘤、尿路上皮癌适应症处于II期临床；参照恒瑞医药吡咯替尼利用II期临床数据直接申请上市并获得优先审评的先例，我们预计恒瑞、信达、君实和百济神州抗PD-1单抗均有可能以II期数据在2018年申请上市。

• 抗PD-1&PD-L1单抗可用于非小细胞肺癌各阶段的治疗，我们预计，国内适用于一线治疗患者数量超过38万人、用于二线治疗患者数量超过34万人。按照一线治疗渗透率50%、二线治疗渗透率20%、费用10万元/年测算，我们预计国内抗PD-1&PD-L1单抗非小细胞肺癌市场规模超过263亿元。

六、重点上市公司：贝达药业、恒瑞医药、复星医药、华东医药

6.1 恒瑞医药，国内创新药龙头，研发产品线是公司最大看点

• 公司是国内创新药龙头企业，小分子药研发体系国内最强。公司有丰富的创新药研发梯队，覆盖肿瘤免疫治疗组合、ADC、长效升白药、糖尿病等多个领域。创新药艾瑞昔布和阿帕替尼已获批上市，19K和吡咯替尼已经申报上市。在创新药开发上，已基本形成了每年都有创新药申请临床，每2-3年都有创新药上市的良性发展态势。
• 公司PD-1单抗（SHR-1210）研发进度国内领先，有望和IDO抑制剂、阿帕替尼等品种联合开拓非小细胞肺癌市场。1. 公司抗PD-1单抗非小细胞肺癌和食管癌适应症进入III期临床、抗PD-1单抗联合阿帕替尼治疗肺癌的组合用药试验处于II期临床，预计将于2018年申请上市；2. 公司IDO抑制剂研发进度国内领先，目前已在美国获批临床，预计未来也将在国内开展临床研究，和公司抗PD-1单抗协同性强；3. 公司创新药阿帕替尼针对晚期肺癌、晚期肝癌的III期临床试验正在进行。
• 盈利预测与投资建议：公司是国内创新药龙头企业，制剂出口快速发展，创新药陆续进入收获期，业绩有望保持快速增长。我们预计2017-2019年公司归母净利润分别为31.39亿元、37.25亿元、45.77亿元，同比分别增长21.23%、18.7%和22.86%。维持 “买入”评级。

6.2 复星医药，低估值的单抗药龙头，创新药进入兑现期

公司是国内单抗药龙头企业，第一个品种有望于2018年获批上市。公司利妥昔单抗完成临床Ⅲ期临床，申报生产批件，事件进度超出预期；曲妥珠单抗、阿达木单抗处于临床Ⅲ期，进展快速。利妥昔单抗生物类似药申报生产已经获得受理，预计明年将获批；曲妥珠、阿达木单抗类似药预计明年完成Ⅲ期临床，2019年有望获批。公司共有8个产品获批临床，包括5个生物类似药和3个生物创新药；PD-1单抗等产品有望陆续在国内获批临床。

公司非小细胞肺癌靶向药储备丰富，组合疗法值得期待。公司有望逐步形成非小细胞肺癌用药组合：1. ALK抑制剂复瑞替尼处于I/II期临床研究；2. 贝伐珠单抗生物类似药处于I期临床；3. 抗VEGFR2单抗HLX06获批临床；4. 公司抗PD-1单抗HLX10美国获批临床，预计未来国内也将获批临床。未来，公司有望以抗PD-1单抗等免疫治疗药为核心，探索联合用药，共同开拓市场。

盈利预测与投资建议：我们预计公司2017-2019归母净利润分别为32.11亿元、39.59亿元和46.65亿元，同比分别增长14.45%、23.29%和17.83%。对应整体估值分别为31倍、25倍和21倍。公司已经完成从医药投资公司向医药控股集团转变，正在向创新药企业转变过程中，未来随着研发进展，基本面的持续兑现，估值有望提升，同时主业业绩维持稳定快速增长，维持“买入”评级。

6.3 华东医药，低估值高成长，丰富的产品线梯队

• 公司是优质的处方药龙头企业。公司已形成稳定的产品梯队，在免疫移植、糖尿病、消化道和肾病治疗领域市场份额均保持国内厂家领先。公司医药工业主力品种、二线品种带动医药工业快速增长，潜力品种有望进入快速放量期。
• 公司有丰富的在研品种，新一代EGFR抑制剂迈华替尼探索非小细胞肺癌一线、二线治疗。公司重点布局抗肿瘤、超级抗生素、肝病治疗以及心脑血管等领域。1、糖尿病类：公司目前研发规划涵盖了从化药到生物药类的系列产品，主要有化药（包括SGLT2列净类、DPP-4列汀类）、多肽类、胰岛素及类似物、单抗等，合计共20多个研发产品贮备。2、抗肿瘤类：公司立项、报临床、报生产的产品合计约20余个，已经拿到了生产批文的有：奥沙利铂和地西他滨注射剂，目前在积极开拓市场；处于临床一期阶段的有：迈华替尼及依鲁替尼；3、心脑血管类产品磺达肝癸钠，超抗类的卡泊芬净及注射剂、米卡芬净及注射剂等都已报批生产注册申请，等待核查。
• 盈利预测与投资建议：我们预计2017-2019年公司归母净利润分别为18.42亿元、23.41亿元和29.45亿元，同比分别增长27.34%、27.08%和25.81%。公司产品线丰富，重磅品种利拉鲁肽、迈华替尼均处于临床开发阶段，目前估值对应2018年仅23.57倍，维持“买入”评级。

6.4 贝达药业，深耕肺癌靶向药市场

公司是A股最纯的创新药标的，100%的产品销售收入均来自于创新药埃克替尼，市场潜力超过15亿元。埃克替尼是中国具有完全知识产权的首个小分子靶向创新药，被誉为创新药领域的“两弹一星”。头对头III期临床研究表明，埃克替尼用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗，疗效不劣于吉非替尼，且药物相关不良反应显著优于吉非替尼；此外，埃克替尼对肺癌脑转患者疗效显著，有望通过差异化竞争，获得更多市场份额。

公司深耕非小细胞肺癌靶向药市场，第二个重磅品种恩沙替尼国内有望复制埃克替尼的成功。国际市场方面，恩沙替尼目前处于ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗全球III期临床，疗效有望看齐艾乐替尼，预计将和艾乐替尼、Brigatinib共同竞争国际市场；国内市场方面，恩沙替尼国内处于二线治疗II期临床，有望借助贝达成熟的肺癌产品销售渠道快速放量，国内峰值销售超过20亿元，复制埃克替尼的成功。

公司有丰富的在研产品线。公司创新药Vorolanib处于国内III期临床和全球II期临床；贝伐珠单抗生物类似药处于国内III期临床阶段；公司有十多个在研创新药处于不同开发阶段，涵盖肿瘤、糖尿病等领域。

投资建议：未评级。我们看好公司在非小细胞肺癌靶向药市场的发展前景。公司创新药储备丰富，研发标准极高，重磅品种均与国际一线产品“头对头PK”。公司深耕肺癌领域，专业化的学术推广团队有助于埃克替尼、恩沙替尼等品种快速放量。

七、风险提示

• 新药研发失败的风险。新药研发如果失败，前期投入无法收回，并且会对公司未来业绩预期造成影响；